Bintrafusp Alfa z pemetreksedem i chemioterapią opartą na platynie w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca z mutacją EGFR z inhibitorem kinazy tyrozynowej

Kryteria przyjęcia:

• Wiek równy lub wyższy niż 18 lat i chętny do wyrażenia podpisanej zgody
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie niepłaskonabłonkowy, niedrobnokomórkowy rak płuca
• Choroba miejscowo zaawansowana lub z przerzutami, niekwalifikująca się do radykalnej operacji lub radioterapii

• Pacjenci muszą mieć jedno z poniższych:

  • NSCLC, który zawiera delecję eksonu 19 EGFR.
  • NSCLC z mutacją EGFR L858R.
  • NSCLC, który zawiera mutację EGFR G719X, S768X, L861X i inne rzadkie mutacje aktywujące w eksonie 18-21
  • NSCLC, który zawiera insercję eksonu 20 EGFR
  • NSCLC z mutacją EGFR T790M Delecja/mutacja EGFR musi być udokumentowana za pomocą certyfikowanego testu Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Co najmniej jedna zmiana docelowa, która nie była wcześniej naświetlana i nie została wybrana do biopsji w okresie badania przesiewowego, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania na poziomie równym lub większym niż 10 mm w najdłuższym wymiarze według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Pacjenci muszą otrzymać co najmniej jedną linię leczenia inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) EGFR, jeśli istnieje zatwierdzone przez Food and Drug Administration (FDA) leczenie mutacji EGFR. Pacjenci, u których guz był nosicielem mutacji EGFR T790M, musieli wcześniej otrzymywać ozymertynib (lub inny TKI EGFR o wykazanej aktywności przeciwko mutacji T790M). Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali więcej niż jeden TKI EGFR. Dozwolone są maksymalnie dwie linie TKI
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500/mm^3 (uzyskana w mniej niż 4 tygodnie od rozpoczęcia badania)
• Liczba płytek krwi >= 100 000/mm^3 (uzyskana w mniej niż 4 tygodnie od rozpoczęcia badania)
• Hemoglobina (HgB) >= 9 g/dl (uzyskana mniej niż 4 tygodnie od rozpoczęcia badania)
• Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (uzyskana mniej niż 4 tygodnie od rozpoczęcia badania)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5 i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) (PTT/czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji [aPTT]) < 1,5 x górna granica normy (GGN) (uzyskana w mniej niż 4 tygodnie od włączenia do badania). Pacjenci otrzymujący warfarynę muszą przejść na heparynę drobnocząsteczkową i osiągnąć stabilny profil krzepnięcia przed pierwszą dawką protokołu terapii
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x ULN (pacjenci z rozpoznanym zespołem Gilberta, bilirubina całkowita =< 3,0 x GGN, z bilirubiną bezpośrednią =< 1,5 x GGN) (uzyskane mniej niż 4 tygodnie od włączenia do badania)
• Transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT), transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy =< 3 x GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby (uzyskano mniej niż 4 tygodnie od włączenia do badania)
• SGOT, SGPT =< 5 X ULN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby (uzyskane mniej niż 4 tygodnie od włączenia do badania)
• Ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV): stabilny podczas leczenia przeciwretrowirusowego (ART) przez co najmniej 4 tygodnie, brak udokumentowanych dowodów oporności wielolekowej, miano wirusa < 400 kopii/ml i limfocyty T CD4+ = < 350 komórek/ul (uzyskane mniej niż 4 tygodnie od rozpoczęcia badania)
• Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV)/wirus zapalenia wątroby typu C (HCV): uczestnik otrzymujący stałą dawkę terapii przeciwwirusowej, miano wirusa HBV poniżej granicy oznaczalności. Miano wirusa HCV poniżej granicy oznaczalności (uzyskane mniej niż 4 tygodnie od rozpoczęcia badania)
• Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia. Pacjent musi wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez co najmniej dwa tygodnie przed otrzymaniem badanego leku do 65 dni po odstawieniu badanego leku. Dopuszczalne metody antykoncepcji obejmują całkowitą i rzeczywistą abstynencję seksualną, hormonalne środki antykoncepcyjne, które nie są podatne na interakcje lekowe (IUS lewonorgestrel domaciczny system [Mirena], zastrzyki z medroksyprogesteronu [Depo-Provera]), wkładki wewnątrzmaciczne z opaską miedzianą oraz partner po wazektomii. Wszystkie hormonalne metody antykoncepcji powinny być stosowane w połączeniu z prezerwatywą przez partnera seksualnego. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako te, które nie są chirurgicznie bezpłodne (tj. po obustronnym podwiązaniu jajowodów, obustronnym wycięciu jajników lub całkowitej histerektomii) lub po menopauzie (zdefiniowane jako 12 miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej). Kobiety będą uważane za kobiety po menopauzie, jeśli przez ostatnie 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują również następujące wymagania dotyczące wieku: kobiety w wieku < 50 lat: zostaną uznane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez ostatnie 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania egzogennych terapii hormonalnych. Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) również muszą mieścić się w zakresie pomenopauzalnym (zgodnie z zaleceniami instytucji). Kobiety w wieku >= 50 lat: można je uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez ostatnie 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych lub miały wycięcie jajników wywołane promieniowaniem podczas ostatniej miesiączki > 1 rok temu, lub przeszły menopauzę wywołaną chemioterapią z przerwą > 1 roku od ostatniej miesiączki lub przeszły chirurgiczną sterylizację przez obustronne wycięcie jajników lub histerektomię
• Niesterylizowani mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą stosować odpowiednią antykoncepcję przez cały czas trwania badania i 125 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Odpowiednie metody antykoncepcji obejmują: pigułki antykoncepcyjne (np. złożona doustna pigułka antykoncepcyjna), ochrona barierowa i abstynencja. Pacjenci nie powinni płodzić dziecka przez 125 dni po zakończeniu przyjmowania badanego leku. Pacjenci powinni powstrzymać się od oddawania nasienia od rozpoczęcia dawkowania do 125 dni po odstawieniu badanego leku. Jeśli pacjenci płci męskiej chcą spłodzić dzieci, należy im zalecić zamrożenie próbek nasienia przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie chemioterapią cytotoksyczną lub immunoterapią punktu kontrolnego lub kombinacją chemio-immunoterapii choroby przerzutowej. Jeśli pacjent miał wcześniej chemioterapię jako terapię neoadiuwantową lub uzupełniającą, zakończenie leczenia musi być dłuższe niż 6 miesięcy do rozpoczęcia leczenia w badaniu
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek lekiem anty-TGF-beta
• Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, chyba że objawy są bezobjawowe lub stabilne przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• utrzymujący się stopień > 1 toksyczność Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5,0 (z wyjątkiem łysienia i bielactwa) związana z wcześniejszą terapią; jednakże stopień neuropatii czuciowej =< 2 jest akceptowalny

• Bieżące stosowanie leków immunosupresyjnych, Z WYJĄTKIEM następujących:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe);
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych =< 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik;
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej [CT]).
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego
• Jakiekolwiek dowody na obecną śródmiąższową chorobę płuc (ILD) lub zapalenie płuc lub wcześniejszą ILD lub niezakaźne zapalenie płuc wymagające dużych dawek glikokortykosteroidów
• Brak wcześniejszej choroby nowotworowej w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem a. powierzchowny/nieinwazyjny rak pęcherza moczowego lub rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy in situ leczony z zamiarem wyleczenia; B. endoskopowo wycięte raki przewodu pokarmowego (GI) ograniczone do błony śluzowej bez nawrotu powyżej 1 roku
• Brak wcześniejszego przeszczepu narządu, w tym allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych, z wyjątkiem przeszczepów, które nie wymagają immunosupresji
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
• Żywe szczepienie, które otrzymało lub otrzyma w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem badanej interwencji. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej, które nie zawierają żywego wirusa. Szczepionki przeciwko COVID-19 są dozwolone
• Znana ciężka nadwrażliwość (stopnia >= 3 National Cancer Institute [NCI] CTCAE 5.0) na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu, anafilaksja w wywiadzie lub niedawna, w ciągu ostatnich 5 miesięcy, niekontrolowana astma
• Klinicznie istotna (tj. aktywna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (>= klasa klasyfikacji New York Heart Association) II) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia
• Historia skazy krwotocznej lub niedawne poważne krwawienia (tj. stopnia >= 2 krwawienia w miesiącu poprzedzającym leczenie)
• Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznych metod kontroli urodzeń oraz kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub mające pozytywny wynik testu ciążowego (z moczu lub surowicy) przed włączeniem do badania. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań