Bintrafusp Alfa mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Tyrosinkinase-Inhibitor-resistentem EGFR-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Alter gleich oder älter als 18 Jahre und bereit, ihre unterschriebene Zustimmung zu geben
• Histologisch oder zytologisch bestätigter nicht-plattenepithelialer, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs
• Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, die einer kurativen Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglich ist

• Die Patienten müssen eines der folgenden Merkmale haben:

  • NSCLC, das eine EGFR-Exon-19-Deletion beherbergt.
  • NSCLC, das eine EGFR L858R-Mutation trägt.
  • NSCLC, das die EGFR G719X-, S768X-, L861X-Mutation und andere aktivierende ungewöhnliche Mutationen in Exon 18-21 enthält
  • NSCLC mit EGFR-Exon20-Insertion
  • NSCLC mit EGFR-T790M-Mutation EGFR-Deletion/-Mutation muss durch einen CLIA-zertifizierten Test (Clinical Laboratory Improvement Amendments) dokumentiert werden
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Mindestens eine Zielläsion, die zuvor nicht bestrahlt und während des Screening-Zeitraums der Studie nicht für eine Biopsie ausgewählt wurde und die zu Studienbeginn anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 in der längsten Abmessung mit mindestens 10 mm genau gemessen werden kann
• Die Patienten müssen mindestens eine Reihe von EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) erhalten haben, wenn eine von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Behandlung für die EGFR-Mutation existiert. Patienten, deren Tumor eine EGFR-T790M-Mutation aufweist, müssen zuvor Osimertinib (oder einen anderen EGFR-TKI mit nachgewiesener Aktivität gegen die T790M-Mutation) erhalten haben. Patienten, die mehr als einen EGFR-TKI erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt. Bis zu zwei TKI-Zeilen sind erlaubt
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/mm^3 (weniger als 4 Wochen nach Studieneintritt erhalten)
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 (erhalten weniger als 4 Wochen nach Studieneintritt)
• Hämoglobin (HgB) >= 9 g/dL (erhalten weniger als 4 Wochen nach Studieneintritt)
• Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (erhalten weniger als 4 Wochen nach Studienbeginn)
• International normalisiertes Verhältnis (INR) = < 1,5 und partielle Thromboplastinzeit (PTT) (PTT/aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT]) < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (weniger als 4 Wochen nach Studienbeginn erhalten). Patienten, die Warfarin erhalten, müssen auf niedermolekulares Heparin umgestellt werden und vor der ersten Dosis der Protokolltherapie ein stabiles Gerinnungsprofil erreicht haben
• Gesamtserumbilirubin = < 1,5 x ULN (Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom, Gesamtbilirubin = < 3,0 x ULN, mit direktem Bilirubin = < 1,5 x ULN) (weniger als 4 Wochen nach Studieneintritt erhalten)
• Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT), Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) = < 3 x ULN, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind (erhalten weniger als 4 Wochen nach Studienbeginn)
• SGOT, SGPT = < 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind (erhalten weniger als 4 Wochen nach Studieneintritt)
• Humanes Immundefizienzvirus (HIV): stabil unter antiretroviraler Therapie (ART) für mindestens 4 Wochen, kein dokumentierter Hinweis auf Multiresistenz, Viruslast < 400 Kopien/ml und CD4+ T-Zellen = < 350 Zellen/µl (erhalten weniger als 4 Wochen ab Studieneintritt)
• Hepatitis-B-Virus (HBV)/Hepatitis-C-Virus (HCV): Teilnehmer an einer stabilen Dosis einer antiviralen Therapie, HBV-Viruslast unter der Bestimmungsgrenze. HCV-Viruslast unterhalb der Bestimmungsgrenze (erhalten weniger als 4 Wochen nach Studieneintritt)
• Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht stillen und müssen innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Der Patient muss zustimmen, für mindestens zwei Wochen vor Erhalt der Studienmedikation bis 65 Tage nach Absetzen der Studienmedikation eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören vollständige und echte sexuelle Abstinenz, hormonelle Verhütungsmittel, die nicht zu Arzneimittelwechselwirkungen neigen (IUS Levonorgestrel Intrauterinpessar [Mirena], Medroxyprogesteron-Injektionen [Depo-Provera]), Intrauterinpessaren mit Kupferbändern und vasektomierter Partner. Alle hormonellen Verhütungsmethoden sollten in Kombination mit der Verwendung eines Kondoms durch ihren männlichen Sexualpartner angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als solche, die nicht chirurgisch steril (d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal (definiert als 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache) sind. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie in den letzten 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch waren. Außerdem müssen die folgenden altersspezifischen Anforderungen gelten: Frauen < 50 Jahre: Sie gelten als postmenopausal, wenn sie nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlungen in den letzten 12 Monaten oder länger amenorrhoisch waren. Auch die Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) müssen im postmenopausalen Bereich liegen (lt. Institution). Frauen >= 50 Jahre: Sie würden als postmenopausal betrachtet, wenn sie in den letzten 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren oder sich einer strahleninduzierten Ovarektomie mit der letzten Menstruation vor > 1 Jahr unterzogen haben, oder eine durch Chemotherapie induzierte Menopause mit einem Intervall von > 1 Jahr seit der letzten Menstruation hatten oder sich einer chirurgischen Sterilisation durch entweder bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie unterzogen haben
• Nicht sterilisierte Männer, die mit einer gebärfähigen Partnerin sexuell aktiv sind, müssen für die Dauer der Studie und 125 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden. Angemessene Verhütungsmethoden umfassen: Antibabypillen (z. kombinierte orale Kontrazeptiva), Barriereschutz und Abstinenz. Die Patienten sollten 125 Tage nach Abschluss der Studienmedikation kein Kind zeugen. Die Patienten sollten vom Beginn der Dosierung an bis 125 Tage nach Absetzen der Studienmedikation auf Samenspenden verzichten. Wenn männliche Patienten Kinder zeugen möchten, sollten sie darauf hingewiesen werden, vor Beginn der Studienmedikation für das Einfrieren von Spermaproben zu sorgen

Ausschlusskriterien:

• Frühere Behandlungen mit zytotoxischer Chemotherapie oder Checkpoint-Immuntherapie oder einer Kombination aus Chemo-Immuntherapie bei metastasierter Erkrankung. Hatte der Patient eine vorangegangene Chemotherapie als neoadjuvante oder adjuvante Therapie, muss der Abschluss der Behandlung länger als 6 Monate bis zum Beginn der Probebehandlung liegen
• Vorherige Behandlung mit Anti-TGF-beta-Medikamenten
• Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasen, es sei denn, sie waren mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung asymptomatisch oder stabil
• Anhaltende Toxizität > 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5,0 Toxizität (außer Alopezie und Vitiligo) im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie; ein Grad der sensorischen Neuropathie = < 2 ist jedoch akzeptabel

• Derzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, AUSSER für Folgendes:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion);
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen = < 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent;
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie [CT]-Scan-Prämedikation).
• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet
• Jeder Hinweis auf eine aktuelle interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis oder eine Vorgeschichte von ILD oder nicht infektiöser Pneumonitis, die hochdosierte Glukokortikoide erfordert
• Keine bösartige Vorerkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre außer a. oberflächlicher/nicht-invasiver Blasenkrebs oder Basal- oder Plattenepithelkarzinom in situ, behandelt mit kurativer Absicht; B. endoskopisch resezierte gastrointestinale (GI) Karzinome, die auf die Schleimhautschicht beschränkt sind, ohne Rezidiv in > 1 Jahr
• Keine vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation, außer Transplantationen, die keine Immunsuppression erfordern
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Lebendimpfstoff, der innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienintervention erhalten wurde oder erhalten wird. Saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind erlaubt. COVID-19-Impfstoffe sind erlaubt
• Bekannte schwere Überempfindlichkeit (Grad >= 3 National Cancer Institute [NCI] CTCAE 5.0) gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder kürzlich aufgetretenes unkontrollierbares Asthma innerhalb von 5 Monaten
• Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (>= Klassifikationsklasse der New York Heart Association II) oder schwere medikamentöse Herzrhythmusstörungen
• Blutungsdiathese in der Vorgeschichte oder kürzlich aufgetretene größere Blutungsereignisse (d. h. Grad >= 2 Blutungsereignisse im Monat vor der Behandlung)
• Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden, und Frauen, die schwanger sind oder stillen oder vor Studieneintritt einen positiven Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) haben. Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält