Účinek BIA 5-1058 400 mg na farmakokinetiku bosentanu v ustáleném stavu

Kritéria pro zařazení:

Subjekty, které splnily následující kritéria, byly považovány za způsobilé k účasti/pokračování ve studii:

• Před provedením jakýchkoli specifických postupů pro studii byl poskytnut podepsaný a datovaný informovaný souhlas.
• Muži a ženy ve věku 18 až 45 let (oba včetně) při screeningové návštěvě.
• Zdravý, jak určil hlavní zkoušející na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, výsledků klinických laboratorních testů, vitálních funkcí a digitálního 12svodového elektrokardiogramu (EKG). Pokud bylo hodnocení vitálních funkcí nebo EKG mimo referenční rozsah při screeningové návštěvě nebo výchozí hodnotě, mohlo být hodnocení jednou zopakováno co nejdříve a v každém případě před zařazením, aby se vyloučila jakákoli chyba.
• Nekuřák nebo bývalý kuřák po dobu nejméně 3 měsíců před screeningovou návštěvou.
• Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18,5 a 29,9 kg/m2 (oba včetně) při screeningové návštěvě a při přijetí do každého léčebného období.
• Negativní výsledky testů na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti HBc), imunoglobulin M (IgM) anti-HBc, protilátky proti viru hepatitidy C (anti HCV) a virus lidské imunodeficience (HIV) (typy 1 a 2 ) protilátky při Screeningové návštěvě.
• Negativní screening na alkohol a návykové látky při screeningové návštěvě a při přijetí do každého léčebného období.
• Subjekt musel být ochotný a schopný být omezen na klinickou jednotku a musel dodržovat omezení studie a životního stylu.
• Muži museli společně se svou partnerkou/manželkou používat vysoce účinnou antikoncepční formu antikoncepce v kombinaci s bariérovou metodou po celou dobu klinické studie. A souhlasili s tím, že počínaje screeningovou návštěvou a v průběhu klinické studie nebudou zplodit dítě ani darovat sperma.
• Ženy musely být buď v neplodném věku, nebo musely používat vysoce účinné metody antikoncepce nejméně 3 měsíce před screeningovou návštěvou a po celou dobu klinické studie v kombinaci s bariérovou metodou.

Kritéria vyloučení:

1. Klinicky relevantní anamnéza nebo přítomnost respiračního, gastrointestinálního, renálního, jaterního, hematologického, lymfatického, neurologického, kardiovaskulárního, psychiatrického, muskuloskeletálního, genitourinárního, imunologického, dermatologického, endokrinního, onemocnění nebo poruch pojivové tkáně během 5 let před prvním podáním IMP.
2. Zdokumentované onemocnění koronárních tepen (jakýkoli předchozí infarkt myokardu, pozitivní zátěžový test, pozitivní studie nukleární perfuze, předchozí operace bypassu koronární tepny [CABG] nebo perkutánní koronární intervence, angiogram vykazující alespoň 75% stenózu v hlavní koronární tepně), akutní koronární syndrom nebo současné příznaky ischemie myokardu a anginy pectoris.
3. Klinicky relevantní chirurgická anamnéza zahrnující žaludek a/nebo střevní systém, potenciálně ovlivňující absorpci IMP.
4. Jakékoli klinicky relevantní nálezy v laboratorních testech, zejména jakékoli abnormality v koagulačních testech nebo testech jaterních funkcí, jak posoudil hlavní zkoušející při screeningové návštěvě a při přijetí do každého léčebného období. Pokud bylo laboratorní hodnocení mimo referenční rozsah v místní laboratoři při screeningové návštěvě nebo výchozí hodnotě, bylo možné hodnocení jednou zopakovat co nejdříve a v každém případě před zařazením, aby se vyloučila laboratorní chyba.
5. Jedinci s alaninaminotransferázou (ALT) > 1,0 x horní hranice normy (ULN) a/nebo aspartátaminotransferázou (AST) > 1,0 x ULN a/nebo celkovým bilirubinem > 1,0 x ULN (izolovaný bilirubin > 1,0 x ULN a 1,5 x ULN byla přijatelná, pokud byl bilirubin frakcionován a přímý bilirubin < 35 %), jak bylo potvrzeno následným opakovaným hodnocením, při screeningové návštěvě a při přijetí do každého léčebného období.
6. Anamnéza relevantní atopie nebo přecitlivělosti na léky.
7. Alkoholismus nebo zneužívání drog v anamnéze.
8. Anamnéza pití > 24 g (muži) a > 12 g (ženy) čistého alkoholu denně (10 g čistého alkoholu = 250 ml piva [5 %] nebo 35 ml lihovin [35 %] nebo 100 ml vína [ 12 %)]) do 3 měsíců před prvním přijetím na klinickou jednotku.
9. Požití alkoholu během 72 hodin před screeningovou návštěvou a od 48 hodin před podáním dávky do dokončení následné návštěvy.
10. Významná infekce nebo známý zánětlivý proces při screeningové návštěvě nebo při přijetí do všech léčebných období podle posouzení hlavního zkoušejícího.
11. Akutní gastrointestinální příznaky (např. nevolnost, zvracení, průjem, pálení žáhy) v době screeningové návštěvy nebo po přijetí do všech léčebných období.

12. Subjekty s měřením krevního tlaku (TK) (průměr trojnásobného opakování) mimo rozsahy při screeningové návštěvě nebo přijetí do prvního léčebného období:

    • Systolický TK (SBP) < 100 mmHg nebo > 140 mmHg
    • Diastolický TK (DBP) < 60 mmHg nebo > 90 mmHg
13. Symptomatická ortostatická hypotenze (pokles o > 20 mmHg STK a/nebo > 10 mmHg DBP při pohybu z polohy vleže na zádech) spolu s dalšími příznaky, např. závratěmi, při screeningové návštěvě nebo přijetí do prvního léčebného období.
14. Abnormální fundoskopie.
15. Elektrokardiogram (průměr triplikátů) s korigovaným QT intervalem pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) > 450 ms při screeningové návštěvě nebo přijetí do prvního léčebného období.
16. S odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) < 90 ml/min, na základě výpočtu clearance kreatininu podle Cockcroft Gaultova vzorce a normalizované na průměrnou plochu povrchu 1,73 m2.
17. Předchozí použití BIA 5 1058.
18. Použití jakéhokoli hodnoceného léku nebo účast v jakékoli klinické studii během 60 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co bylo delší, před prvním podáním IMP.
19. Absolvování IMP ve více než 3 studiích během 12 měsíců před screeningovou návštěvou.
20. Darovali nebo dostali krev do 56 dnů před prvním podáním IMP.
21. Darovali nebo dostali plazmu do 30 dnů před prvním podáním IMP.
22. Anamnéza jakéhokoli významného krvácení během posledních 56 dnů před prvním podáním IMP.
23. Vegetariáni, vegani nebo jiná lékařská dietní omezení.
24. Není schopen spolehlivě komunikovat s hlavním řešitelem.
25. Pravděpodobně nesplňuje požadavky studie.

26. Užívání volně prodejných (OTC) léků (včetně orálních přírodních zdravotních produktů, vitaminových a bylinných doplňků) během 7 dnů před prvním podáním IMP až do následné návštěvy.

    Použití léků na předpis, které by mohly ovlivnit bezpečnost nebo jiná hodnocení studie, podle názoru hlavního zkoušejícího, během 14 dnů před prvním podáním IMP až do následné návštěvy. Výjimečně byl povolen acetaminofen/paracetamol 1000 mg/den.

    CYP2B6, CYP2C8, CYP2D6, CYP3A4 (metabolismus BIA 5-1058) a CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 (metabolismus bosentanu): Použití inhibitorů užívaných do 7 dnů před prvním podáním IMP a induktorů užívaných do 28 dnů před prvním podáním IMP.

27. Jakákoli známá alergie nebo kontraindikace na kterýkoli z hodnocených léčivých přípravků nebo jejich obsah.
28. Subjekt byl zaměstnancem nebo blízkým příbuzným zaměstnance sponzora nebo smluvní výzkumné organizace (CRO) zapojené do klinické studie.

29. Zranitelné subjekty, např. subjekty držené ve vazbě, chráněné dospělé osoby pod opatrovnictvím, poručnictví a vojáci nebo subjekty svěřené do instituce na základě vládního nebo právního nařízení.

    Pokud žena:

30. Těhotné nebo kojící.