Efeito de BIA 5-1058 400 mg na farmacocinética de estado estacionário de bosentana

Critério de inclusão:

Os indivíduos que atenderam aos seguintes critérios foram considerados elegíveis para participar/continuar no estudo:

• Consentimento informado assinado e datado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo serem conduzidos.
• Indivíduos do sexo masculino e feminino com idade entre 18 e 45 anos (ambos inclusive) na Visita de Triagem.
• Saudável conforme determinado pelo Investigador Principal com base no histórico médico, exame físico, resultados de testes laboratoriais clínicos, sinais vitais e eletrocardiograma digital de 12 derivações (ECG). Se um sinal vital ou avaliação de ECG estivesse fora do intervalo de referência na visita de triagem ou linha de base, a avaliação poderia ter sido repetida uma vez o mais rápido possível e, em qualquer caso, antes da inscrição para descartar qualquer erro.
• Não fumante ou ex-fumante por pelo menos 3 meses antes da visita de triagem.
• Índice de massa corporal (IMC) entre 18,5 e 29,9 kg/m2 (ambos inclusive) na Visita de Triagem e na admissão a cada período de tratamento.
• Resultados de testes negativos para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo core da hepatite B (anti HBc), imunoglobulina M (IgM) anti-HBc, anticorpo do vírus da hepatite C (anti HCV) e vírus da imunodeficiência humana (HIV) (tipos 1 e 2 ) anticorpos na visita de triagem.
• Triagem negativa para álcool e drogas de abuso na visita de triagem e na admissão para cada período de tratamento.
• O sujeito tinha que estar disposto e capaz de ficar confinado à unidade clínica e tinha que aderir ao estudo e às restrições de estilo de vida.
• Indivíduos do sexo masculino tiveram que usar junto com sua parceira/cônjuge uma forma de controle de natalidade altamente eficaz em combinação com um método de barreira durante todo o período do estudo clínico. E concordou em não ser pai de uma criança ou doar esperma a partir da visita de triagem e durante todo o estudo clínico.
• As participantes do sexo feminino não tinham potencial para engravidar ou tinham que usar métodos contraceptivos altamente eficazes pelo menos 3 meses antes da visita de triagem e durante todo o estudo clínico em combinação com um método de barreira.

Critério de exclusão:

1. História clinicamente relevante ou presença de doenças ou distúrbios respiratórios, gastrointestinais, renais, hepáticos, hematológicos, linfáticos, neurológicos, cardiovasculares, psiquiátricos, musculoesqueléticos, geniturinários, imunológicos, dermatológicos, endócrinos, do tecido conjuntivo dentro de 5 anos antes da primeira administração de IMP.
2. Doença arterial coronariana documentada (qualquer infarto do miocárdio prévio, teste de esforço positivo, estudo de perfusão nuclear positivo, cirurgia prévia de enxerto de revascularização do miocárdio [CABG] ou intervenção coronária percutânea, angiograma mostrando pelo menos 75% de estenose em uma artéria coronária principal), doença coronariana aguda síndrome ou sintomas atuais de isquemia miocárdica e angina.
3. Histórico cirúrgico clinicamente relevante envolvendo o estômago e/ou sistema intestinal, podendo afetar a absorção de IMPs.
4. Quaisquer achados clinicamente relevantes nos testes laboratoriais, particularmente qualquer anormalidade nos testes de coagulação ou nos testes de função hepática, conforme julgado pelo Investigador Principal, na Visita de Triagem e na admissão para cada período de tratamento. Se uma avaliação laboratorial estivesse fora do intervalo de referência no laboratório local na visita de triagem ou na linha de base, a avaliação poderia ter sido repetida uma vez o mais rápido possível e, em qualquer caso, antes da inscrição para descartar erros laboratoriais.
5. Indivíduos com alanina aminotransferase (ALT) > 1,0 x o limite superior do normal (LSN) e/ou aspartato aminotransferase (AST) > 1,0 x LSN e/ou bilirrubina total > 1,0 x LSN (bilirrubina isolada > 1,0 x LSN e 1,5 x LSN era aceitável se a bilirrubina fosse fracionada e bilirrubina direta < 35%), conforme confirmado pela avaliação repetida subsequente, na visita de triagem e na admissão em cada período de tratamento.
6. História de atopia relevante ou hipersensibilidade a drogas.
7. Histórico de alcoolismo ou abuso de drogas.
8. História de consumo > 24 g (homens) e > 12 g (mulheres) de álcool puro por dia (10 g de álcool puro = 250 mL de cerveja [5%] ou 35 mL de destilado [35%] ou 100 mL de vinho [ 12%]) dentro de 3 meses antes da primeira admissão na unidade clínica.
9. Uso de álcool dentro de 72 horas antes da visita de triagem e de 48 horas antes da dosagem até a conclusão da visita de acompanhamento.
10. Infecção significativa ou processo inflamatório conhecido na visita de triagem ou na admissão em todos os períodos de tratamento, conforme julgado pelo investigador principal.
11. Sintomas gastrointestinais agudos (por exemplo, náuseas, vômitos, diarreia, azia) no momento da visita de triagem ou na admissão em todos os períodos de tratamento.

12. Indivíduos com medições de pressão arterial (PA) (média de triplicado) fora dos intervalos, na Visita de Triagem ou admissão no primeiro período de tratamento:

    • PA sistólica (PAS) < 100 mmHg ou > 140 mmHg
    • PA diastólica (PAD) < 60 mmHg ou > 90 mmHg
13. Hipotensão ortostática sintomática (queda de > 20 mmHg na PAS e/ou > 10 mmHg na PAD ao passar da posição supina para ortostática), juntamente com outros sintomas, por exemplo, tontura, na Visita de Triagem ou admissão no primeiro período de tratamento.
14. Fundoscopia anormal.
15. Eletrocardiograma (média de triplicado) com intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms na Consulta de Triagem ou admissão no primeiro período de tratamento.
16. Ter uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) < 90 mL/min, com base no cálculo da depuração de creatinina pela fórmula de Cockcroft Gault e normalizada para uma área de superfície média de 1,73m2.
17. Uso anterior de BIA 5 1058.
18. Uso de qualquer medicamento experimental ou participação em qualquer estudo clínico dentro de 60 dias ou 5 tempos de meia-vida, o que for mais longo, antes da primeira administração de IMP.
19. Ter recebido IMP em mais de 3 estudos dentro de 12 meses antes da visita de triagem.
20. Doou ou recebeu sangue até 56 dias antes da primeira administração de IMP.
21. Doou ou recebeu plasma dentro de 30 dias antes da primeira administração de IMP.
22. História de qualquer sangramento significativo nos últimos 56 dias antes da primeira administração de IMP.
23. Vegetarianos, veganos ou outras restrições dietéticas médicas.
24. Não é capaz de se comunicar de forma confiável com o Investigador Principal.
25. É improvável que cumpra os requisitos do estudo.

26. Uso de medicamentos de venda livre (OTC) (incluindo produtos de saúde oral natural, vitaminas e suplementos de ervas) dentro de 7 dias antes da primeira administração de IMP até a visita de acompanhamento.

    Uso de medicamentos prescritos que poderiam ter afetado a segurança ou outras avaliações do estudo, na opinião do Investigador Principal, dentro de 14 dias antes da primeira administração do IMP até a Visita de Acompanhamento. Excepcionalmente, foi permitido paracetamol/paracetamol 1.000 mg/dia.

    CYP2B6, CYP2C8, CYP2D6, CYP3A4 (metabolismo BIA 5-1058) e CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 (metabolismo do bosentano): Uso de inibidores tomados até 7 dias antes da primeira administração de IMP e indutores tomados até 28 dias antes da primeira administração de IMP.

27. Qualquer alergia conhecida ou contra-indicação a qualquer um dos MEs ou seu conteúdo.
28. O sujeito era um funcionário ou parente próximo de um funcionário do Patrocinador ou da Organização de Pesquisa Contratada (CRO) envolvida no estudo clínico.

29. Sujeitos vulneráveis, por exemplo, sujeitos mantidos em detenção, adultos protegidos sob tutela, tutela e soldados ou sujeitos internados em uma instituição por ordem governamental ou judicial.

    Se mulher:

30. Grávida ou amamentando.