Effekt af BIA 5-1058 400 mg på steady state farmakokinetik af bosentan

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner, der opfyldte følgende kriterier, blev betragtet som kvalificerede til at deltage/fortsætte i undersøgelsen:

• Forudsat underskrevet og dateret informeret samtykke, før nogen undersøgelsesspecifikke procedurer blev udført.
• Mandlige og kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 45 år (begge inklusive) ved screeningsbesøget.
• Sund som bestemt af hovedforskeren på grundlag af sygehistorie, fysisk undersøgelse, kliniske laboratorietestresultater, vitale tegn og digitalt 12-aflednings elektrokardiogram (EKG). Hvis en vurdering af vitale tegn eller EKG var uden for referenceområdet ved screeningsbesøget eller baseline, kunne vurderingen have været gentaget én gang så hurtigt som muligt og i alle tilfælde før tilmelding for at udelukke enhver fejl.
• Ikke-ryger eller tidligere ryger i mindst 3 måneder forud for screeningsbesøget.
• Body mass index (BMI) mellem 18,5 og 29,9 kg/m2 (begge inklusive) ved screeningsbesøget og ved indlæggelse i hver behandlingsperiode.
• Negative testresultater for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis B kerneantistof (anti HBc), immunoglobulin M (IgM) anti-HBc, hepatitis C virus antistof (anti HCV) og human immundefekt virus (HIV) (type 1 og 2) ) antistoffer ved screeningsbesøget.
• Negativ screening for alkohol og stoffer ved screeningbesøget og ved indlæggelse i hver behandlingsperiode.
• Forsøgspersonen skulle være villig og i stand til at være begrænset til den kliniske enhed og skulle overholde undersøgelses- og livsstilsbegrænsningerne.
• Mandlige forsøgspersoner skulle sammen med sin kvindelige partner/ægtefælle bruge en yderst effektiv præventionsform for prævention i kombination med en barrieremetode gennem hele den kliniske undersøgelsesperiode. Og gik med til ikke at blive far til et barn eller at donere sæd fra og med screeningsbesøget og under hele det kliniske studie.
• Kvindelige forsøgspersoner skulle enten være i ikke-fertil alder eller skulle bruge højeffektive præventionsmetoder fra mindst 3 måneder før screeningsbesøget og gennem hele det kliniske studie i kombination med en barrieremetode.

Ekskluderingskriterier:

1. Klinisk relevant historie eller tilstedeværelse af respiratoriske, gastrointestinale, nyre-, lever-, hæmatologiske, lymfatiske, neurologiske, kardiovaskulære, psykiatriske, muskuloskeletale, genitourinære, immunologiske, dermatologiske, endokrine, bindevævssygdomme eller lidelser inden for 5 år før den første IMP-administration.
2. Dokumenteret koronararteriesygdom (enhver tidligere myokardieinfarkt, positiv stresstest, positiv nuklear perfusionsundersøgelse, tidligere koronararterie bypass-operation [CABG] eller perkutan koronar intervention, angiogram, der viser mindst 75 % stenose i en større kranspulsåre), akut koronararterie syndrom eller aktuelle symptomer på myokardieiskæmi og angina.
3. Klinisk relevant kirurgisk historie, der involverer mave- og/eller tarmsystemet, hvilket potentielt påvirker absorptionen af ​​IMP'er.
4. Eventuelle klinisk relevante fund i laboratorietestene, især enhver abnormitet i koagulationstestene eller leverfunktionstestene, som bedømt af hovedforskeren, ved screeningsbesøget og ved indlæggelse i hver behandlingsperiode. Hvis en laboratorievurdering var uden for referenceområdet på det lokale laboratorium ved screeningsbesøget eller baseline, kunne vurderingen have været gentaget én gang så hurtigt som muligt og under alle omstændigheder før tilmelding for at udelukke laboratoriefejl.
5. Personer med alaninaminotransferase (ALT) > 1,0 x den øvre grænse for normal (ULN) og/eller aspartataminotransferase (AST) > 1,0 x ULN og/eller total bilirubin > 1,0 x ULN (isoleret bilirubin > 1,0 x ULN og 1,5 x ULN) var acceptabelt, hvis bilirubin var fraktioneret og direkte bilirubin < 35 %), som bekræftet ved efterfølgende gentagen vurdering, ved screeningsbesøget og ved indlæggelse i hver behandlingsperiode.
6. Anamnese med relevant atopi eller lægemiddeloverfølsomhed.
7. Historie om alkoholisme eller stofmisbrug.
8. Anamnese med at have drukket > 24 g (mænd) og > 12 g (hun) ren alkohol om dagen (10 g ren alkohol = 250 ml øl [5%] eller 35 ml spiritus [35%] eller 100 ml vin [ 12 %]) inden for 3 måneder før første indlæggelse på den kliniske enhed.
9. Brug af alkohol inden for 72 timer før screeningsbesøget og fra 48 timer før dosering indtil afslutning af opfølgningsbesøget.
10. Betydelig infektion eller kendt inflammatorisk proces ved screeningsbesøget eller ved indlæggelse i alle behandlingsperioder, som vurderet af hovedforskeren.
11. Akutte gastrointestinale symptomer (f.eks. kvalme, opkastning, diarré, halsbrand) på tidspunktet for screeningsbesøget eller ved indlæggelse i alle behandlingsperioder.

12. Forsøgspersoner med blodtryksmålinger (gennemsnit af tredobbelt) uden for intervallerne, ved screeningsbesøget eller indlæggelse i den første behandlingsperiode:

    • Systolisk BP (SBP) < 100 mmHg eller > 140 mmHg
    • Diastolisk BP (DBP) < 60 mmHg eller > 90 mmHg
13. Symptomatisk ortostatisk hypotension (fald på > 20 mmHg i SBP og/eller > 10 mmHg i DBP ved bevægelse fra liggende til stående stilling), sammen med andre symptomer, fx svimmelhed, ved screeningsbesøget eller indlæggelse til den første behandlingsperiode.
14. Unormal fundoskopi.
15. Elektrokardiogram (gennemsnit af triplikat) med korrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 450 ms ved screeningsbesøget eller indlæggelse til den første behandlingsperiode.
16. Med en estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) < 90 ml/min, baseret på kreatininclearance-beregning med Cockcroft Gault-formlen og normaliseret til et gennemsnitligt overfladeareal på 1,73m2.
17. Tidligere brug af BIA 5 1058.
18. Brug af ethvert forsøgslægemiddel eller deltagelse i ethvert klinisk studie inden for 60 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der var længst, før første administration af IMP.
19. Efter at have modtaget IMP i mere end 3 undersøgelser inden for 12 måneder før screeningsbesøget.
20. Doneret eller modtaget blod inden for 56 dage før første administration af IMP.
21. Doneret eller modtaget plasma inden for 30 dage før første administration af IMP.
22. Anamnese med betydelig blødning inden for de sidste 56 dage før første administration af IMP.
23. Vegetarer, veganere eller andre medicinske diætrestriktioner.
24. Ikke i stand til at kommunikere pålideligt med den primære efterforsker.
25. Det er usandsynligt, at det opfylder kravene til undersøgelsen.

26. Brug af håndkøbsmedicin (inklusive orale naturlige sundhedsprodukter, vitamin- og urtetilskud) inden for 7 dage før den første IMP-administration indtil opfølgningsbesøget.

    Brug af receptpligtig medicin, der kunne have påvirket sikkerheden eller andre undersøgelsesvurderinger, efter hovedforskerens mening, inden for 14 dage før den første IMP-administration indtil opfølgningsbesøget. Som undtagelse var acetaminophen/paracetamol 1000 mg/dag tilladt.

    CYP2B6, CYP2C8, CYP2D6, CYP3A4 (BIA 5-1058 metabolisme) og CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 (bosentan metabolisme): Brug af inhibitorer taget inden for 7 dage før den første IMP administration og inducere taget inden for 28 dage før første IMP administration.

27. Enhver kendt allergi eller kontraindikation over for nogen af ​​IMP'erne eller deres indhold.
28. Emnet var en medarbejder eller den nære slægtning til en ansat hos sponsoren eller kontraktforskningsorganisationen (CRO), der var involveret i den kliniske undersøgelse.

29. Sårbare subjekter, fx subjekter tilbageholdt, beskyttede voksne under værgemål, trusteeship og soldater eller subjekter, der er forpligtet til en institution ved statslig eller juridisk ordre.

    Hvis kvinde:

30. Gravid eller ammende.