Effekt av BIA 5-1058 400 mg på steady state farmakokinetiken för bosentan

Inklusionskriterier:

Försökspersoner som uppfyllde följande kriterier ansågs vara kvalificerade att delta/fortsätta i studien:

• Tillhandahöll undertecknat och daterat informerat samtycke innan några studiespecifika procedurer genomfördes.
• Manliga och kvinnliga försökspersoner i åldern 18 till 45 år (båda inklusive) vid screeningbesöket.
• Frisk enligt huvudutredaren på grundval av medicinsk historia, fysisk undersökning, kliniska laboratorietestresultat, vitala tecken och digitalt 12-leds elektrokardiogram (EKG). Om en bedömning av vitala tecken eller EKG låg utanför referensintervallet vid screeningbesöket eller baslinjen, kunde bedömningen ha upprepats en gång så snart som möjligt och i alla fall före inskrivningen för att utesluta eventuella fel.
• Icke-rökare eller före detta rökare i minst 3 månader före screeningbesöket.
• Body mass index (BMI) mellan 18,5 och 29,9 kg/m2 (båda inklusive) vid screeningbesöket och vid antagning till varje behandlingsperiod.
• Negativa testresultat för hepatit B-ytantigen (HBsAg), hepatit B-kärnantikropp (anti HBc), immunglobulin M (IgM) anti-HBc, hepatit C-virusantikropp (anti HCV) och humant immunbristvirus (HIV) (typ 1 och 2) ) antikroppar vid screeningbesöket.
• Negativ screening för alkohol- och drogmissbruk vid screeningbesöket och vid antagning till varje behandlingsperiod.
• Försökspersonen måste vara villig och kunna vara begränsad till den kliniska enheten och var tvungen att följa studie- och livsstilsbegränsningarna.
• Manliga försökspersoner var tvungna att tillsammans med sin kvinnliga partner/make använda en mycket effektiv preventivmetod för preventivmedel i kombination med en barriärmetod under hela den kliniska studieperioden. Och gick med på att inte skaffa barn eller donera spermier från och med screeningbesöket och under hela den kliniska studien.
• Kvinnliga försökspersoner måste antingen vara i icke fertil ålder eller måste använda mycket effektiva preventivmetoder från minst 3 månader före screeningbesöket och under hela den kliniska studien i kombination med en barriärmetod.

Exklusions kriterier:

1. Kliniskt relevant historia eller närvaro av respiratoriska, gastrointestinala, njur-, lever-, hematologiska, lymfatiska, neurologiska, kardiovaskulära, psykiatriska, muskuloskeletala, genitourinära, immunologiska, dermatologiska, endokrina, bindvävssjukdomar eller störningar inom 5 år före den första IMP-administreringen.
2. Dokumenterad kranskärlssjukdom (någon av tidigare hjärtinfarkt, positivt stresstest, positiv nukleär perfusionsstudie, tidigare kranskärlsbypassoperation [CABG] eller perkutan kranskärlsintervention, angiogram som visar minst 75 % stenos i en större kransartär), akut kranskärlssjukdom syndrom eller nuvarande symtom på myokardischemi och angina.
3. Kliniskt relevant kirurgisk historia som involverar magen och/eller tarmsystemet, som potentiellt påverkar absorptionen av IMP.
4. Eventuella kliniskt relevanta fynd i laboratorietester, särskilt eventuella avvikelser i koagulationstester eller leverfunktionstester, enligt bedömning av huvudutredaren, vid screeningbesöket och vid intagningen till varje behandlingsperiod. Om en laboratoriebedömning låg utanför referensintervallet på det lokala laboratoriet vid screeningbesöket eller baslinjen, kunde bedömningen ha upprepats en gång så snart som möjligt och i alla fall före inskrivningen för att utesluta laboratoriefel.
5. Försökspersoner med alaninaminotransferas (ALT) > 1,0 x den övre normalgränsen (ULN) och/eller aspartataminotransferas (AST) > 1,0 x ULN och/eller total bilirubin > 1,0 x ULN (isolerat bilirubin > 1,0 x ULN och 1,5 x ULN) var acceptabelt om bilirubin fraktionerades och direkt bilirubin < 35 %), vilket bekräftades av efterföljande upprepad bedömning, vid screeningbesöket och vid antagning till varje behandlingsperiod.
6. Anamnes med relevant atopi eller läkemedelsöverkänslighet.
7. Historia av alkoholism eller drogmissbruk.
8. Tidigare druckit > 24 g (hanar) och > 12 g (honor) ren alkohol per dag (10 g ren alkohol = 250 ml öl [5%] eller 35 ml sprit [35%] eller 100 ml vin [ 12 %]) inom 3 månader före första intagningen på den kliniska enheten.
9. Användning av alkohol inom 72 timmar före screeningbesöket och från 48 timmar före dosering tills uppföljningsbesöket avslutats.
10. Betydande infektion eller känd inflammatorisk process vid screeningbesöket eller vid antagning till alla behandlingsperioder, enligt bedömning av huvudutredaren.
11. Akuta gastrointestinala symtom (t.ex. illamående, kräkningar, diarré, halsbränna) vid tidpunkten för screeningbesöket eller vid antagning till alla behandlingsperioder.

12. Försökspersoner med blodtrycksmätningar (medelvärde av tre exemplar) utanför intervallen, vid screeningbesöket eller intagning till den första behandlingsperioden:

    • Systoliskt blodtryck (SBP) < 100 mmHg eller > 140 mmHg
    • Diastoliskt blodtryck (DBP) < 60 mmHg eller > 90 mmHg
13. Symtomatisk ortostatisk hypotoni (fall på > 20 mmHg i SBP och/eller > 10 mmHg i DBP vid förflyttning från liggande till stående), tillsammans med andra symtom, t.ex. yrsel, vid screeningbesöket eller intagning till den första behandlingsperioden.
14. Onormal fundoskopi.
15. Elektrokardiogram (medelvärde av tre exemplar) med korrigerat QT-intervall med hjälp av Fridericias formel (QTcF) > 450 ms vid screeningbesöket eller intagning till den första behandlingsperioden.
16. Med en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) < 90 ml/min, baserat på kreatininclearance-beräkning med Cockcroft Gault-formeln och normaliserad till en genomsnittlig yta på 1,73m2.
17. Tidigare användning av BIA 5 1058.
18. Användning av något prövningsläkemedel eller deltagande i någon klinisk studie inom 60 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som var längre, före första administrering av IMP.
19. Efter att ha fått IMP i mer än 3 studier inom 12 månader före screeningbesöket.
20. Donerat eller fått blod inom 56 dagar före första administreringen av IMP.
21. Donerat eller tagit emot plasma inom 30 dagar före första administreringen av IMP.
22. Historik med betydande blödningar under de senaste 56 dagarna före första administreringen av IMP.
23. Vegetarianer, veganer eller andra medicinska kostrestriktioner.
24. Kan inte kommunicera tillförlitligt med huvudutredaren.
25. Det är osannolikt att det uppfyller kraven för studien.

26. Användning av receptfria läkemedel (inklusive orala naturliga hälsoprodukter, vitamin- och örttillskott) inom 7 dagar före den första IMP-administrationen fram till uppföljningsbesöket.

    Användning av receptbelagda läkemedel som kan ha påverkat säkerheten eller andra studiebedömningar, enligt huvudutredarens uppfattning, inom 14 dagar före den första IMP-administrationen fram till uppföljningsbesöket. I undantagsfall var paracetamol/paracetamol 1000 mg/dag tillåtet.

    CYP2B6, CYP2C8, CYP2D6, CYP3A4 (BIA 5-1058 metabolism) och CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 (bosentan metabolism): Användning av inhibitorer som tas inom 7 dagar före den första IMP-administreringen och inducerare som tas inom 28 dagar före administrering av IMP.

27. Alla kända allergier eller kontraindikationer mot någon av IMPs eller deras innehåll.
28. Ämnet var en anställd eller nära släkting till en anställd hos sponsorn eller kontraktsforskningsorganisationen (CRO) som var involverad i den kliniska studien.

29. Sårbara försökspersoner, t.ex. försökspersoner som hålls i förvar, skyddade vuxna under förmynderskap, förvaltarskap och soldater eller undersåtar som engagerats i en institution genom statlig eller juridisk order.

    Om hona:

30. Gravid eller ammar.