Effect van BIA 5-1058 400 mg op de steady-state farmacokinetiek van Bosentan

Inclusiecriteria:

Proefpersonen die aan de volgende criteria voldeden, kwamen in aanmerking om deel te nemen aan/door te gaan met het onderzoek:

• Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming verstrekt voordat er studiespecifieke procedures werden uitgevoerd.
• Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van 18 tot 45 jaar (beide inclusief) bij het screeningsbezoek.
• Gezond zoals vastgesteld door de hoofdonderzoeker op basis van medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, klinische laboratoriumtestresultaten, vitale functies en digitaal 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG). Als een vitale functie of ECG-beoordeling buiten het referentiebereik viel tijdens het screeningsbezoek of de basislijn, had de beoordeling zo snel mogelijk en in ieder geval vóór inschrijving één keer kunnen worden herhaald om fouten uit te sluiten.
• Minstens 3 maanden voorafgaand aan het Onderzoeksbezoek niet-roker of ex-roker.
• Body mass index (BMI) tussen 18,5 en 29,9 kg/m2 (beide inclusief) bij het screeningsbezoek en bij opname in elke behandelperiode.
• Negatieve testresultaten voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc), immunoglobuline M (IgM) anti-HBc, hepatitis C-virusantilichaam (anti-HCV) en humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (typen 1 en 2 ) antilichamen bij het screeningsbezoek.
• Negatieve screening op alcohol- en drugsmisbruik bij het screeningsbezoek en bij opname in elke behandelperiode.
• De proefpersoon moest bereid en in staat zijn om beperkt te blijven tot de klinische afdeling en moest zich houden aan de studie- en levensstijlbeperkingen.
• Mannelijke proefpersonen moesten samen met zijn vrouwelijke partner/echtgenote een zeer effectieve anticonceptievorm van anticonceptie gebruiken in combinatie met een barrièremethode gedurende de klinische studieperiode. En stemde ermee in geen kind te verwekken of sperma te doneren vanaf het screeningsbezoek en gedurende de klinische studie.
• Vrouwelijke proefpersonen moesten niet zwanger kunnen worden of moesten zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken vanaf ten minste 3 maanden vóór het screeningsbezoek en tijdens het klinische onderzoek in combinatie met een barrièremethode.

Uitsluitingscriteria:

1. Klinisch relevante voorgeschiedenis of aanwezigheid van respiratoire, gastro-intestinale, renale, hepatische, hematologische, lymfatische, neurologische, cardiovasculaire, psychiatrische, musculoskeletale, urogenitale, immunologische, dermatologische, endocriene, bindweefselaandoeningen of aandoeningen binnen 5 jaar vóór de eerste IMP-toediening.
2. Gedocumenteerde coronaire hartziekte (elk van eerder myocardinfarct, positieve stresstest, positief nucleair perfusieonderzoek, eerdere coronaire bypassoperatie [CABG]-operatie of percutane coronaire interventie, angiogram met ten minste 75% stenose in een grote kransslagader), acuut coronairlijden syndroom of huidige symptomen van myocardischemie en angina pectoris.
3. Klinisch relevante chirurgische geschiedenis waarbij het maag- en/of darmstelsel betrokken is, die mogelijk de absorptie van IMP's beïnvloedt.
4. Alle klinisch relevante bevindingen in de laboratoriumtests, in het bijzonder elke afwijking in de stollingstesten of de leverfunctietests, zoals beoordeeld door de hoofdonderzoeker, tijdens het screeningsbezoek en bij opname in elke behandelingsperiode. Als een laboratoriumbeoordeling buiten het referentiebereik viel bij het lokale laboratorium tijdens het screeningsbezoek of de nulmeting, had de beoordeling zo snel mogelijk en in ieder geval vóór inschrijving één keer kunnen worden herhaald om laboratoriumfouten uit te sluiten.
5. Proefpersonen met alanineaminotransferase (ALT) > 1,0 x de bovengrens van normaal (ULN) en/of aspartaataminotransferase (AST) > 1,0 x ULN en/of totaal bilirubine > 1,0 x ULN (geïsoleerd bilirubine > 1,0 x ULN en 1,5 x ULN was acceptabel als bilirubine gefractioneerd was en direct bilirubine < 35%), zoals bevestigd door daaropvolgende herhaalde beoordeling, tijdens het screeningsbezoek en bij opname in elke behandelingsperiode.
6. Geschiedenis van relevante atopie of overgevoeligheid voor geneesmiddelen.
7. Geschiedenis van alcoholisme of drugsmisbruik.
8. Geschiedenis van het drinken van > 24 g (mannen) en > 12 g (vrouwen) pure alcohol per dag (10 g pure alcohol = 250 ml bier [5%] of 35 ml sterke drank [35%] of 100 ml wijn [ 12%]) binnen 3 maanden voor de eerste opname op de klinische afdeling.
9. Gebruik van alcohol binnen 72 uur vóór het screeningsbezoek en vanaf 48 uur vóór dosering tot voltooiing van het vervolgbezoek.
10. Aanzienlijke infectie of bekend ontstekingsproces tijdens het screeningsbezoek of bij opname in alle behandelingsperioden, zoals beoordeeld door de hoofdonderzoeker.
11. Acute gastro-intestinale symptomen (bijv. misselijkheid, braken, diarree, brandend maagzuur) op het moment van het screeningsbezoek of bij opname in alle behandelingsperioden.

12. Onderwerpen met bloeddruk (BP) metingen (gemiddelde van drievoud) buiten het bereik, bij het screeningsbezoek of opname in de eerste behandelingsperiode:

    • Systolische bloeddruk (SBD) < 100 mmHg of > 140 mmHg
    • Diastolische bloeddruk (DBP) < 60 mmHg of > 90 mmHg
13. Symptomatische orthostatische hypotensie (daling van > 20 mmHg bij SBP en/of > 10 mmHg bij DBP bij het gaan van liggende naar staande positie), samen met andere symptomen, bijv. duizeligheid, bij het screeningsbezoek of opname in de eerste behandelperiode.
14. Abnormale fundoscopie.
15. Elektrocardiogram (gemiddelde van drievoud) met gecorrigeerd QT-interval met behulp van de formule van Fridericia (QTcF) > 450 ms bij het screeningsbezoek of opname in de eerste behandelingsperiode.
16. Met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 90 ml/min, gebaseerd op de berekening van de creatinineklaring volgens de formule van Cockcroft Gault en genormaliseerd naar een gemiddeld oppervlak van 1,73 m2.
17. Eerder gebruik van BIA 5 1058.
18. Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of deelname aan een klinische studie binnen 60 dagen of 5 halfwaardetijden, welke van de twee het langst was, vóór de eerste toediening van IMP.
19. IMP hebben gekregen in meer dan 3 onderzoeken binnen 12 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.
20. Bloed gedoneerd of ontvangen binnen 56 dagen vóór de eerste toediening van IMP.
21. Plasma gedoneerd of ontvangen binnen 30 dagen vóór de eerste toediening van IMP.
22. Voorgeschiedenis van significante bloedingen in de laatste 56 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van IMP.
23. Vegetariërs, veganisten of andere medische dieetbeperkingen.
24. Kan niet betrouwbaar communiceren met de hoofdonderzoeker.
25. Voldoet waarschijnlijk niet aan de vereisten van het onderzoek.

26. Gebruik van vrij verkrijgbare medicijnen (waaronder orale natuurlijke gezondheidsproducten, vitamine- en kruidensupplementen) binnen 7 dagen vóór de eerste IMP-toediening tot aan het vervolgbezoek.

    Gebruik van voorgeschreven medicijnen die de veiligheid of andere onderzoeksbeoordelingen kunnen hebben beïnvloed, naar de mening van de hoofdonderzoeker, binnen 14 dagen vóór de eerste IMP-toediening tot aan het vervolgbezoek. Bij uitzondering was paracetamol/paracetamol 1000 mg/dag toegestaan.

    CYP2B6, CYP2C8, CYP2D6, CYP3A4 (BIA 5-1058-metabolisme) en CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 (bosentan-metabolisme): Gebruik van remmers ingenomen binnen 7 dagen vóór de eerste IMP-toediening en inductoren ingenomen binnen 28 dagen vóór de eerste IMP-toediening.

27. Elke bekende allergie of contra-indicatie voor een van de IMP's of hun inhoud.
28. De proefpersoon was een medewerker of naast familielid van een medewerker van de sponsor of de contractonderzoeksorganisatie (CRO) die betrokken was bij de klinische studie.

29. Kwetsbare proefpersonen, bijv. proefpersonen die in detentie worden gehouden, beschermde volwassenen onder voogdij, curatele en soldaten of proefpersonen die op bevel van de overheid of een gerechtelijk bevel zijn opgenomen in een instelling.

    Indien vrouwelijk:

30. Zwanger of borstvoeding.