Efecto de BIA 5-1058 400 mg en la farmacocinética de estado estacionario de bosentan

Criterios de inclusión:

Los sujetos que cumplieron con los siguientes criterios fueron considerados elegibles para participar/continuar en el estudio:

• Proporcionó un consentimiento informado firmado y fechado antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.
• Sujetos masculinos y femeninos de 18 a 45 años (ambos inclusive) en la Visita de Selección.
• Saludable según lo determine el investigador principal sobre la base de la historia clínica, el examen físico, los resultados de las pruebas de laboratorio clínico, los signos vitales y el electrocardiograma (ECG) digital de 12 derivaciones. Si una evaluación de signos vitales o ECG estaba fuera del rango de referencia en la visita de selección o al inicio, la evaluación podría haberse repetido una vez lo antes posible y, en cualquier caso, antes de la inscripción para descartar cualquier error.
• No fumador o ex fumador durante al menos 3 meses antes de la visita de selección.
• Índice de masa corporal (IMC) entre 18,5 y 29,9 kg/m2 (ambos inclusive) en la Visita de Selección y al ingreso a cada período de tratamiento.
• Resultados negativos de la prueba para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), el anticuerpo central de la hepatitis B (anti HBc), la inmunoglobulina M (IgM) anti-HBc, el anticuerpo del virus de la hepatitis C (anti HCV) y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (Tipos 1 y 2 ) anticuerpos en la visita de selección.
• Prueba negativa de alcohol y drogas de abuso en la visita de selección y al ingreso a cada período de tratamiento.
• El sujeto tenía que estar dispuesto y ser capaz de ser confinado a la unidad clínica y tenía que cumplir con las restricciones del estudio y del estilo de vida.
• Los sujetos masculinos tuvieron que usar junto con su pareja/esposa una forma anticonceptiva altamente efectiva de control de la natalidad en combinación con un método de barrera durante todo el período del estudio clínico. Y acordó no engendrar un hijo ni donar esperma a partir de la visita de selección y durante todo el estudio clínico.
• Las mujeres debían ser mujeres sin capacidad de procrear o debían utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces desde al menos 3 meses antes de la visita de selección y durante todo el estudio clínico en combinación con un método de barrera.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes clínicamente relevantes o presencia de enfermedades o trastornos respiratorios, gastrointestinales, renales, hepáticos, hematológicos, linfáticos, neurológicos, cardiovasculares, psiquiátricos, musculoesqueléticos, genitourinarios, inmunológicos, dermatológicos, endocrinos, del tejido conjuntivo en los 5 años anteriores a la primera administración de IMP.
2. Enfermedad arterial coronaria documentada (infarto de miocardio previo, prueba de esfuerzo positiva, estudio de perfusión nuclear positivo, cirugía previa de injerto de derivación de arteria coronaria [CABG] o intervención coronaria percutánea, angiograma que muestra al menos 75% de estenosis en una arteria coronaria principal), enfermedad coronaria aguda síndrome o síntomas actuales de isquemia miocárdica y angina.
3. Antecedentes quirúrgicos clínicamente relevantes que involucran el estómago y/o el sistema intestinal, lo que podría afectar la absorción de IMP.
4. Cualquier hallazgo clínicamente relevante en las pruebas de laboratorio, particularmente cualquier anormalidad en las pruebas de coagulación o las pruebas de función hepática, a juicio del Investigador Principal, en la Visita de Selección y al ingreso a cada período de tratamiento. Si una evaluación de laboratorio estuvo fuera del rango de referencia en el laboratorio local en la visita de selección o al inicio, la evaluación podría haberse repetido una vez lo antes posible y, en cualquier caso, antes de la inscripción para descartar un error de laboratorio.
5. Sujetos con alanina aminotransferasa (ALT) > 1,0 x el límite superior de lo normal (ULN) y/o aspartato aminotransferasa (AST) > 1,0 x ULN y/o bilirrubina total > 1,0 x ULN (bilirrubina aislada > 1,0 x ULN y 1,5 x ULN era aceptable si la bilirrubina se fraccionaba y la bilirrubina directa < 35 %), según lo confirmado por la evaluación repetida posterior, en la visita de selección y al ingreso a cada período de tratamiento.
6. Antecedentes de atopia relevante o hipersensibilidad a fármacos.
7. Antecedentes de alcoholismo o abuso de drogas.
8. Antecedentes de consumo de > 24 g (hombres) y > 12 g (mujeres) de alcohol puro al día (10 g de alcohol puro = 250 ml de cerveza [5 %] o 35 ml de licor [35 %] o 100 ml de vino [ 12%]) dentro de los 3 meses anteriores al primer ingreso a la unidad clínica.
9. Consumo de alcohol en las 72 horas previas a la visita de selección y desde las 48 horas anteriores a la dosificación hasta la finalización de la visita de seguimiento.
10. Infección significativa o proceso inflamatorio conocido en la visita de selección o al ingreso a todos los períodos de tratamiento, a juicio del investigador principal.
11. Síntomas gastrointestinales agudos (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea, acidez estomacal) en el momento de la visita de selección o al ingresar a todos los períodos de tratamiento.

12. Sujetos con mediciones de presión arterial (PA) (media de triplicado) fuera de los rangos, en la visita de selección o ingreso al primer período de tratamiento:

    • PA sistólica (PAS) < 100 mmHg o > 140 mmHg
    • PA diastólica (PAD) < 60 mmHg o > 90 mmHg
13. Hipotensión ortostática sintomática (descenso de > 20 mmHg en la PAS y/o > 10 mmHg en la PAD al pasar de la posición supina a la bipedestación), junto con otros síntomas, por ejemplo, mareos, en la Visita de Selección o ingreso al primer período de tratamiento.
14. Fundoscopia anormal.
15. Electrocardiograma (media de triplicado) con intervalo QT corregido usando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms en la Visita de Selección o ingreso al primer período de tratamiento.
16. Tener una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 90 ml/min, basada en el cálculo del aclaramiento de creatinina mediante la fórmula de Cockcroft Gault y normalizada a una superficie promedio de 1,73 m2.
17. Uso anterior de BIA 5 1058.
18. Uso de cualquier fármaco en investigación o participación en cualquier estudio clínico dentro de los 60 días o 5 tiempos de vida media, lo que sea más largo, antes de la primera administración de IMP.
19. Haber recibido IMP en más de 3 estudios en los 12 meses anteriores a la visita de selección.
20. Donó o recibió sangre dentro de los 56 días anteriores a la primera administración de IMP.
21. Donó o recibió plasma dentro de los 30 días anteriores a la primera administración de IMP.
22. Antecedentes de cualquier sangrado significativo en los últimos 56 días antes de la primera administración de IMP.
23. Vegetarianos, veganos u otras restricciones dietéticas médicas.
24. No es capaz de comunicarse de forma fiable con el Investigador Principal.
25. Es poco probable que cumpla con los requisitos del estudio.

26. Uso de medicamentos de venta libre (OTC) (incluidos productos orales naturales para la salud, suplementos vitamínicos y herbales) dentro de los 7 días anteriores a la primera administración de IMP hasta la visita de seguimiento.

    Uso de medicamentos recetados que podrían haber afectado la seguridad u otras evaluaciones del estudio, en opinión del Investigador Principal, dentro de los 14 días anteriores a la primera administración de IMP hasta la Visita de Seguimiento. Por excepción, se permitió acetaminofén/paracetamol 1000 mg/día.

    CYP2B6, CYP2C8, CYP2D6, CYP3A4 (metabolismo de BIA 5-1058) y CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 (metabolismo de bosentan): uso de inhibidores tomados dentro de los 7 días anteriores a la primera administración de IMP e inductores tomados dentro de los 28 días anteriores a la primera administración de IMP.

27. Cualquier alergia conocida o contraindicación a cualquiera de los IMP o su contenido.
28. El sujeto era un empleado o un pariente cercano de un empleado del Patrocinador o de la Organización de Investigación por Contrato (CRO) involucrada en el estudio clínico.

29. Sujetos vulnerables, por ejemplo, sujetos mantenidos en detención, adultos protegidos bajo tutela, tutela y soldados o sujetos internados en una institución por orden gubernamental o judicial.

    Si es mujer:

30. Embarazada o en periodo de lactancia.