A BIA 5-1058 400 mg hatása a boszentán egyensúlyi állapotú farmakokinetikájára

Bevételi kritériumok:

Azokat az alanyokat, akik megfeleltek a következő kritériumoknak, alkalmasnak tekintették a vizsgálatban való részvételre/folytatásra:

• Aláírt és dátummal ellátott, tájékozott beleegyezés biztosított, mielőtt bármilyen vizsgálati eljárást lefolytattak volna.
• 18 és 45 év közötti (mindkettőt bezárólag) férfi és női alanyok a Szűrőlátogatáson.
• Egészséges, ahogy azt a vizsgálatvezető az anamnézis, a fizikális vizsgálat, a klinikai laboratóriumi vizsgálati eredmények, az életjelek és a digitális 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG) alapján állapítja meg. Ha a létfontosságú jelek vagy EKG-értékelés a referencia-tartományon kívül volt a szűrővizsgálaton vagy a kiindulási állapoton, az értékelést a lehető leghamarabb és minden esetben a felvétel előtt meg lehetett volna ismételni a hiba kizárása érdekében.
• Nemdohányzó vagy volt dohányos legalább 3 hónapig a Szűrőlátogatás előtt.
• Testtömegindex (BMI) 18,5 és 29,9 kg/m2 között (mindkettőt beleértve) a szűrővizsgálaton és az egyes kezelési időszakokra történő felvételkor.
• Negatív teszteredmények a hepatitis B felszíni antigénre (HBsAg), a hepatitis B magantitestre (anti HBc), az immunglobulin M (IgM) anti-HBc-re, a hepatitis C vírus antitestére (anti HCV) és a humán immunhiány vírusra (HIV) (1. és 2. típus) ) antitestek a szűrővizsgálaton.
• Negatív szűrés az alkohollal és a kábítószerrel való visszaélésre a szűrővizsgálaton és az egyes kezelési időszakokra való felvételkor.
• Az alanynak hajlandónak és képesnek kellett lennie arra, hogy a klinikai egységre korlátozódjon, és be kellett tartania a vizsgálati és életmódbeli korlátozásokat.
• A férfi kísérleti alanyoknak női partnerével/házastársával együtt a fogamzásgátlás rendkívül hatékony fogamzásgátlási formáját kellett alkalmazniuk, egy barrier módszerrel kombinálva a klinikai vizsgálat teljes időtartama alatt. És beleegyezett abba, hogy a Szűrőlátogatástól és a klinikai vizsgálat során nem vállalnak gyermeket és nem adományoznak spermát.
• A női alanyoknak vagy nem fogamzóképes korúaknak kellett lenniük, vagy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket kellett alkalmazniuk legalább 3 hónappal a Szűrőlátogatás előtt és a klinikai vizsgálat teljes időtartama alatt, egy barrier módszerrel kombinálva.

Kizárási kritériumok:

1. Klinikailag releváns légúti, gasztrointesztinális, vese-, máj-, hematológiai, nyirokrendszeri, neurológiai, szív- és érrendszeri, pszichiátriai, mozgásszervi, urogenitális, immunológiai, bőrgyógyászati, endokrin, kötőszöveti betegségek vagy rendellenességek klinikailag releváns kórtörténete vagy jelenléte az első IMP beadást megelőző 5 éven belül.
2. Dokumentált koszorúér-betegség (bármely korábbi szívinfarktus, pozitív stresszteszt, pozitív magperfúziós vizsgálat, korábbi koszorúér bypass [CABG] műtét vagy perkután koszorúér beavatkozás, angiogram, amely legalább 75%-os szűkületet mutat a fő koszorúérben), akut koszorúér szindróma vagy a myocardialis ischaemia és angina aktuális tünetei.
3. Klinikailag releváns műtéti anamnézis a gyomorban és/vagy a bélrendszerben, ami potenciálisan befolyásolja az IMP-k felszívódását.
4. Bármilyen klinikailag releváns lelet a laboratóriumi vizsgálatok során, különösen a véralvadási tesztekben vagy a májfunkciós tesztekben észlelt bármilyen eltérés, a vizsgálóvezető által megítélt módon, a szűrőlátogatás alkalmával és az egyes kezelési időszakokra való felvételkor. Ha a laboratóriumi értékelés a helyi laboratóriumban a szűrési látogatáson vagy a kiindulási állapoton kívül volt a referenciatartományon, az értékelést a lehető leghamarabb és minden esetben a felvétel előtt meg lehetett volna ismételni a laboratóriumi hiba kizárása érdekében.
5. Azok az alanyok, akiknél az alanin-aminotranszferáz (ALT) a normálérték felső határának 1,0-szerese (ULN) és/vagy az aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának 1,0-szerese és/vagy a teljes bilirubinszint > a normálérték felső határának 1,0-szerese (izolált bilirubin > 1,0-szerese ULN és 1,5-szerese ULN elfogadható volt, ha a bilirubin frakcionált volt, és a direkt bilirubin < 35%), amint azt a későbbi ismételt értékelés megerősítette, a szűrővizsgálaton és az egyes kezelési időszakokra való felvételkor.
6. Releváns atópia vagy gyógyszer-túlérzékenység az anamnézisben.
7. Alkoholizmus vagy kábítószerrel való visszaélés története.
8. Több mint 24 g (férfiak) és > 12 g (nők) tiszta alkohol fogyasztása naponta (10 g tiszta alkohol = 250 ml sör [5%] vagy 35 ml szeszes ital [35%] vagy 100 ml bor [ 12%]) 3 hónapon belül a klinikai osztályra történő első felvétel előtt.
9. Alkoholfogyasztás a Szűrőlátogatás előtt 72 órával és az adagolás előtt 48 órával az Ellenőrző Látogatás befejezéséig.
10. Jelentős fertőzés vagy ismert gyulladásos folyamat a Szűrőlátogatás alkalmával vagy az összes kezelési időszakra való felvételkor, a vizsgálóvezető megítélése szerint.
11. Akut gyomor-bélrendszeri tünetek (pl. hányinger, hányás, hasmenés, gyomorégés) a Szűrőlátogatás időpontjában vagy az összes kezelési időszakra való felvételkor.

12. Azon alanyok, akiknél a vérnyomásmérés (BP) (háromszori átlag) kívül esik a tartományon, a szűrővizsgálaton vagy az első kezelési időszakra való felvételkor:

    • Szisztolés vérnyomás (SBP) < 100 Hgmm vagy > 140 Hgmm
    • Diasztolés vérnyomás (DBP) < 60 Hgmm vagy > 90 Hgmm
13. Tünetekkel járó ortosztatikus hipotenzió (>20 Hgmm-es vérnyomásesés és/vagy >10 Hgmm-es vérnyomásesés fekvő helyzetből álló helyzetbe) egyéb tünetekkel, például szédüléssel együtt a szűrővizsgálaton vagy az első kezelési időszakra való felvételkor.
14. Rendellenes fundoszkópia.
15. Elektrokardiogram (három példány átlaga) a Fridericia-képlet szerint korrigált QT-intervallumtal (QTcF) > 450 ms a szűrési látogatáskor vagy az első kezelési időszakra való felvételkor.
16. A becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) < 90 ml/perc, a Cockcroft Gault képlet alapján kiszámított kreatinin-clearance alapján, és 1,73 m2 átlagos felületre normalizálva.
17. A BIA 5 1058 korábbi használata.
18. Bármely vizsgálati gyógyszer használata vagy bármely klinikai vizsgálatban való részvétel az IMP első beadása előtt 60 napon vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik volt hosszabb.
19. Több mint 3 vizsgálatban kapott IMP-t a szűrési látogatást megelőző 12 hónapon belül.
20. Vért adott vagy kapott az IMP első beadása előtt 56 napon belül.
21. Az IMP első beadása előtt 30 napon belül adományozott vagy kapott plazmát.
22. Bármilyen jelentős vérzés a kórtörténetben az IMP első beadását megelőző 56 napban.
23. Vegetáriánusok, vegánok vagy egyéb orvosi étrendi korlátozások.
24. Nem tud megbízhatóan kommunikálni a kutatásvezetővel.
25. Nem valószínű, hogy megfelel a tanulmány követelményeinek.

26. Vény nélkül kapható (OTC) gyógyszerek (beleértve a szájon át szedhető természetes egészségügyi termékeket, vitaminokat és gyógynövény-kiegészítőket) használata az első IMP beadást megelőző 7 napon belül a nyomon követési látogatásig.

    Olyan vényköteles gyógyszerek alkalmazása, amelyek a vizsgálatvezető véleménye szerint befolyásolhatták a biztonságossági vagy egyéb vizsgálati értékeléseket, az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 14 napon belül az Utánkövetési Látogatásig. Kivételesen 1000 mg/nap acetaminofen/paracetamol volt megengedett.

    CYP2B6, CYP2C8, CYP2D6, CYP3A4 (BIA 5-1058 metabolizmus) és CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 (boszentán metabolizmus): Az első IMP beadást megelőző 7 napon belül bevett inhibitorok és az első IMP beadása előtt 28 napon belül szedett induktorok alkalmazása.

27. Bármilyen ismert allergia vagy ellenjavallat bármely vizsgálati készítményre vagy azok tartalmára.
28. Az alany a szponzor vagy a szerződéses kutatási szervezet (CRO) alkalmazottja vagy közeli hozzátartozója volt, aki részt vett a klinikai vizsgálatban.

29. Kiszolgáltatott alanyok, például fogvatartottak, gondnokság alatt, gondnokság alatt álló, védett felnőttek, katonák vagy állami vagy bírósági rendelet alapján intézethez kötelezett személyek.

    Ha nő:

30. Terhes vagy szoptató.