Wirkung von BIA 5-1058 400 mg auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Bosentan

Einschlusskriterien:

Probanden, die die folgenden Kriterien erfüllten, wurden als geeignet angesehen, an der Studie teilzunehmen/an der Studie teilzunehmen:

• Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten Einverständniserklärung, bevor studienspezifische Verfahren durchgeführt wurden.
• Männliche und weibliche Probanden im Alter von 18 bis 45 Jahren (beide einschließlich) beim Screening-Besuch.
• Gesund, wie vom Hauptprüfarzt auf der Grundlage von Anamnese, körperlicher Untersuchung, klinischen Labortestergebnissen, Vitalfunktionen und digitalem 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) festgestellt. Wenn eine Vitalfunktions- oder EKG-Beurteilung beim Screening-Besuch oder bei Studienbeginn außerhalb des Referenzbereichs lag, hätte die Beurteilung einmal so schnell wie möglich und in jedem Fall vor der Aufnahme wiederholt werden können, um Fehler auszuschließen.
• Nichtraucher oder Ex-Raucher seit mindestens 3 Monaten vor dem Screening-Besuch.
• Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18,5 und 29,9 kg/m2 (beide inklusive) beim Screening-Besuch und bei Aufnahme in jede Behandlungsperiode.
• Negative Testergebnisse für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc), Immunglobulin M (IgM)-Anti-HBc, Hepatitis-C-Virus-Antikörper (Anti-HCV) und Humanes Immunschwächevirus (HIV) (Typ 1 und 2 ) Antikörper beim Screening-Besuch.
• Negatives Screening auf Alkohol- und Drogenmissbrauch beim Screening-Besuch und bei der Aufnahme in jede Behandlungsperiode.
• Das Subjekt musste bereit und in der Lage sein, auf die klinische Einheit beschränkt zu werden, und musste sich an die Studien- und Lebensstilbeschränkungen halten.
• Männliche Probanden mussten zusammen mit ihrer Partnerin/Ehefrau während der gesamten klinischen Studiendauer eine hochwirksame Verhütungsform der Empfängnisverhütung in Kombination mit einer Barrieremethode anwenden. Und stimmte zu, ab dem Screening-Besuch und während der gesamten klinischen Studie kein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden.
• Weibliche Probanden mussten entweder im gebärfähigen Alter sein oder seit mindestens 3 Monaten vor dem Screening-Besuch und während der gesamten klinischen Studie hochwirksame Verhütungsmethoden in Kombination mit einer Barrieremethode anwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Klinisch relevante Anamnese oder Vorhandensein von respiratorischen, gastrointestinalen, renalen, hepatischen, hämatologischen, lymphatischen, neurologischen, kardiovaskulären, psychiatrischen, muskuloskelettalen, urogenitalen, immunologischen, dermatologischen, endokrinen, Bindegewebserkrankungen oder -störungen innerhalb von 5 Jahren vor der ersten IMP-Verabreichung.
2. Dokumentierte koronare Herzkrankheit (vorheriger Myokardinfarkt, positiver Belastungstest, positive Kernperfusionsstudie, frühere Koronararterien-Bypassoperation [CABG] oder perkutane Koronarintervention, Angiogramm mit mindestens 75 % Stenose in einer großen Koronararterie), akute Koronararterien -Syndrom oder aktuelle Symptome einer myokardialen Ischämie und Angina pectoris.
3. Klinisch relevante chirurgische Vorgeschichte mit Beteiligung des Magen- und/oder Darmsystems, die möglicherweise die Resorption von IMPs beeinträchtigt.
4. Alle klinisch relevanten Befunde in den Labortests, insbesondere jede Anomalie in den Gerinnungstests oder den Leberfunktionstests, wie vom Hauptprüfarzt beurteilt, beim Screening-Besuch und bei der Aufnahme in jede Behandlungsperiode. Wenn eine Laborbewertung im örtlichen Labor beim Screening-Besuch oder bei Studienbeginn außerhalb des Referenzbereichs lag, hätte die Bewertung einmal so schnell wie möglich und in jedem Fall vor der Aufnahme wiederholt werden können, um Laborfehler auszuschließen.
5. Patienten mit Alaninaminotransferase (ALT) > 1,0 x der oberen Normgrenze (ULN) und/oder Aspartataminotransferase (AST) > 1,0 x ULN und/oder Gesamtbilirubin > 1,0 x ULN (isoliertes Bilirubin > 1,0 x ULN und 1,5 x ULN). war akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 %) war, wie durch anschließende Wiederholungsbewertung beim Screening-Besuch und bei der Aufnahme in jede Behandlungsperiode bestätigt wurde.
6. Vorgeschichte relevanter Atopie oder Arzneimittelüberempfindlichkeit.
7. Vorgeschichte von Alkoholismus oder Drogenmissbrauch.
8. Trinkhistorie > 24 g (Männer) und > 12 g (Frauen) reinen Alkohols pro Tag (10 g reiner Alkohol = 250 ml Bier [5 %] oder 35 ml Spirituosen [35 %] oder 100 ml Wein [ 12 %]) innerhalb von 3 Monaten vor Erstaufnahme in die klinische Einheit.
9. Alkoholkonsum innerhalb von 72 Stunden vor dem Screening-Besuch und ab 48 Stunden vor der Einnahme bis zum Abschluss des Folgebesuchs.
10. Signifikante Infektion oder bekannter Entzündungsprozess beim Screening-Besuch oder bei Aufnahme in alle Behandlungsperioden, wie vom Hauptprüfarzt beurteilt.
11. Akute gastrointestinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Sodbrennen) zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs oder bei Aufnahme in alle Behandlungsperioden.

12. Probanden mit Blutdruck (BP)-Messungen (Mittelwert aus dreifacher Wiederholung) außerhalb der Bereiche beim Screening-Besuch oder Aufnahme in den ersten Behandlungszeitraum:

    • Systolischer Blutdruck (SBP) < 100 mmHg oder > 140 mmHg
    • Diastolischer Blutdruck (DBP) < 60 mmHg oder > 90 mmHg
13. Symptomatische orthostatische Hypotonie (Abfall von > 20 mmHg im SBP und/oder > 10 mmHg im DBP beim Übergang von der Rückenlage in die stehende Position) zusammen mit anderen Symptomen, z. B. Schwindel, beim Screening-Besuch oder Aufnahme in die erste Behandlungsphase.
14. Abnorme Fundoskopie.
15. Elektrokardiogramm (Mittelwert aus dreifacher Wiederholung) mit korrigiertem QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 ms beim Screening-Besuch oder Aufnahme in die erste Behandlungsphase.
16. Mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) < 90 ml/min, basierend auf der Kreatinin-Clearance-Berechnung nach der Cockcroft-Gault-Formel und normalisiert auf eine durchschnittliche Oberfläche von 1,73 m2.
17. Frühere Verwendung von BIA 5 1058.
18. Verwendung eines Prüfpräparats oder Teilnahme an einer klinischen Studie innerhalb von 60 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger war, vor der ersten Verabreichung von IMP.
19. IMP in mehr als 3 Studien innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening-Besuch erhalten haben.
20. Blut gespendet oder erhalten innerhalb von 56 Tagen vor der ersten Verabreichung von IMP.
21. Innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung von IMP Plasma gespendet oder erhalten.
22. Vorgeschichte jeglicher signifikanter Blutungen innerhalb der letzten 56 Tage vor der ersten Verabreichung von IMP.
23. Vegetarier, Veganer oder andere medizinische Ernährungseinschränkungen.
24. Kann nicht zuverlässig mit dem Hauptermittler kommunizieren.
25. Es ist unwahrscheinlich, dass die Anforderungen der Studie erfüllt werden.

26. Verwendung von rezeptfreien (OTC) Medikamenten (einschließlich oraler natürlicher Gesundheitsprodukte, Vitamin- und Kräuterergänzungen) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten IMP-Verabreichung bis zum Folgebesuch.

    Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten, die die Sicherheit oder andere Studienbewertungen nach Meinung des Hauptprüfarztes innerhalb von 14 Tagen vor der ersten IMP-Verabreichung bis zum Nachuntersuchungsbesuch beeinflusst haben könnten. Ausnahmsweise war Paracetamol/Paracetamol 1000 mg/Tag erlaubt.

    CYP2B6, CYP2C8, CYP2D6, CYP3A4 (BIA 5-1058 Metabolismus) und CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 (Bosentan Metabolismus): Anwendung von Inhibitoren, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten IMP-Verabreichung eingenommen wurden, und Induktoren, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IMP-Verabreichung eingenommen wurden.

27. Jede bekannte Allergie oder Kontraindikation gegen eines der IMPs oder deren Inhalt.
28. Der Proband war ein Mitarbeiter oder ein naher Verwandter eines Mitarbeiters des Sponsors oder des an der klinischen Studie beteiligten Auftragsforschungsinstituts (CRO).

29. Schutzbedürftige Personen, z. B. in Haft gehaltene Personen, geschützte Erwachsene unter Vormundschaft, Treuhänderschaft und Soldaten oder Personen, die auf behördliche oder gerichtliche Anordnung einer Anstalt unterstellt sind.

    Wenn weiblich:

30. Schwanger oder stillend.