Studie buněčné terapie Anti-5T4 CAR-raNK u lokálně pokročilých nebo metastatických pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty se dobrovolně účastní této klinické studie, jsou si plně vědomy studie a podepsaly formulář informovaného souhlasu (ICF). Subjekty jsou ochotny následovat a jsou schopny dokončit všechny zkušební postupy.

2. Věk: dospělý ve věku 18-80 let (oba včetně), žena nebo muž. Pacienti s pokročilými zhoubnými solidními nádory, histologicky nebo cytologicky potvrzenými, u kterých selhala standardní terapie nebo neměli žádnou standardní terapii nebo nebyli způsobilí pro standardní terapii v této fázi; Část B: Pacienti se specifickými primárními typy nádorů, včetně:

   • kohorta 1: nemalobuněčný karcinom plic s progresí onemocnění nebo intolerancí po alespoň dvou systémových terapiích; U pacientů se známými mutacemi citlivými na receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR), fúzí genu pro anaplastickou lymfom kinázu (ALK) nebo jinou pozitivitou řídícího genu musí progresi následovat vhodná cílená terapie.
   • Kohorta 2: Rakovina prsu, negativní na progesteronový receptor (PR), estrogenový receptor (ER) a receptor-2 lidského epidermálního růstového faktoru (HER2), léčená alespoň jedním činidlem systémové chemoterapie.
   • Kohorta 3: Kolorektální karcinom s progresí onemocnění nebo intolerancí po nejméně dvou systémových terapiích.
   • Kohorta 4: Mezoteliom s progresí onemocnění nebo intolerancí po nejméně dvou systémových terapiích.
   • Kohorta 5: Jiné nádory s vysokou expresí antigenu 5T4.
3. Skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 a očekávaná doba přežití > 3 měsíce.
4. (Část A) Podle RECIST v1.1 existuje alespoň jedna hodnotitelná nádorová léze; (Část B) Podle RECIST v1.1 existuje alespoň jedna měřitelná nádorová léze (léze v poli předchozího ozařování nemůže být zaměřena, pokud neexistuje radiografický důkaz progrese nebo perzistence po 3 měsících ozařování).
5. Funkce orgánů během screeningu by měla splňovat následující kritéria:

6. Hematologický systém (žádná krevní transfuze nebo léčba hematopoetickým stimulátorem do 14 dnů)

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l
   • Krevní destičky (PLT) ≥75×109/L
   • Hemoglobin (Hb) ≥85 g/l
   • Funkce jater
   • Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN
   • alaninaminotransferáza (ALT) ≤3×ULN;
   • Pacienti s jaterními metastázami nebo rakovinou jater: ≤5×ULN
   • aspartátaminotransferáza (AST) ≤3×ULN;
   • Pacienti s jaterními metastázami nebo rakovinou jater: ≤5×ULN Funkce ledvin
   • Kreatinin (Cr) ≤1,5× ULN
   • Clearance kreatininu (Ccr) (vypočte se pouze, když Cr > 1,5× ULN) > -50 ml/min/1,73 m2 (Cockcroft-Gaultův vzorec) Koagulační funkce
   • Aktivovaný parciální trombinový čas (APTT) ≤1,5×ULN
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5×ULN
7. Subjekty v reprodukčním věku a jejich partneři by měli souhlasit s tím, že nebudou plánovat rodinu a budou používat účinné antikoncepční metody (hormonální nebo bariérové ​​metody nebo abstinence atd.) po dobu 6 měsíců od podpisu ICF do podání poslední dávky studovaného léku; ženy v reprodukčním věku musí mít negativní sérologický těhotenský test 7 dní před prvním použitím studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Podstoupili systémovou protinádorovou léčbu, včetně chemoterapie, imunoterapie a radikální radioterapie, během 4 týdnů před prvním použitím studovaného léku. Následující zvláštní případy by měly být posuzovány samostatně:

   • Doba poslední léčby nitrosomočovinou nebo mitomycinem C je méně než 6 týdnů před prvním použitím studovaného léku;
   • Doba poslední léčby fluorouracilem a léčivy cílenými na malé molekuly je méně než 2 týdny nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co bylo delší) po prvním použití studovaného léčiva;
   • Doba poslední léčby tradiční čínské medicíny s protinádorovými indikacemi byla méně než 2 týdny po prvním užití studovaného léku.
2. Účastnili se jiných klinických studií a během 4 týdnů před prvním použitím studovaného léku obdrželi jakýkoli neprodejný zkoumaný lék nebo léčbu.
3. Jakákoli předchozí adoptivní buněčná imunoterapie.
4. Podstoupili velký chirurgický zákrok na orgánu (kromě biopsie jehlou) nebo měli významné trauma během 4 týdnů před prvním použitím studovaného léku nebo vyžadovali plánovaný chirurgický zákrok během období studie.
5. dostávali systémové glukokortikoidy (prednison > 10 mg/den nebo ekvivalentní dávku jiného léku ze stejné třídy) nebo jiná imunosupresiva během 14 dnů před prvním použitím studovaného léku. Výjimkou jsou: lokální, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační glukokortikoidy; krátkodobé užívání glukokortikoidů k ​​profylaxi (např. k prevenci alergie na kontrast).
6. Obdrželi živé, atenuované vakcíny proti adenoviru nebo mediátorové ribonukleové kyselině (mRNA) během 4 týdnů před prvním použitím studovaného léku nebo plánují dostat tyto vakcíny během období studie.
7. Užili imunomodulační léky, včetně, ale bez omezení, thymosinu, interleukinu-2, interferonu atd., během 14 dnů před prvním použitím studovaných léků.
8. Pacienti s aktivní infekcí, kteří v současné době vyžadují intravenózní antiinfekční léčbu.
9. Aktivní hepatitida b (HBsAg pozitivní a DNA viru hepatitidy b (HBV)).
10. Pacienti se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze nebo s jiným získaným vrozeným onemocněním imunodeficience nebo s transplantací orgánů v anamnéze.
11. Máte aktivní autoimunitní onemocnění nebo jste měli autoimunitní onemocnění, která se pravděpodobně opakují (např. systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, vaskulitida, psoriáza atd.). S výjimkou následujících případů: diabetes 1. typu, který byl dobře kontrolován hormonální substituční terapií, hypotyreóza, kožní onemocnění, která nevyžadovala systémovou léčbu (např. recidivují (např. dětské astma v remisi).

12. Máte v anamnéze vážná kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

    • Existují závažné abnormality srdečního rytmu nebo vedení, jako je ventrikulární arytmie a atrioventrikulární blok Ⅱ-Ⅲ stupně, které vyžadují klinický zásah;
    • Průměrný QT interval (QTcF) korigovaný metodou Fridericia byl > 480 ms;
    • Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody stupně 3 nebo vyšší vyskytující se během 6 měsíců před prvním podáním;
    • Pacienti se srdečním selháním nebo ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 50 % podle New York Heart Association (NYHA) klasifikace ≥II;
    • Hypertenze mimo klinickou kontrolu.
13. Předchozí nebo aktuální intersticiální plicní onemocnění (kromě lokální intersticiální pneumonie vyvolané radioterapií).
14. Nežádoucí účinky předchozí antineoplastické léčby se nevrátily na stupeň CTCAE 5,0 ≤ 1 (s výjimkou toxicity, u které zkoušející určil, že nepředstavuje žádné bezpečnostní riziko, jako je alopecie, periferní neurotoxicita 2. stupně a hypotyreóza stabilizovaná hormonální substituční terapií).
15. Mozkové parenchymální metastázy nebo meningeální metastázy s klinickými příznaky byly zkoušejícím považovány za nevhodné pro zařazení.
16. Absolvoval imunoterapii a vyvinuly se u něj imunitně podmíněné nežádoucí účinky (irAE) stupně ≥3.
17. Třetí intersticiální výpotek, který nebylo možné klinicky kontrolovat, byl zkoušejícím posouzen jako nevhodný pro zařazení.
18. (fáze prodloužení) měl v posledních 5 letech další zhoubné nádory, kromě kožního bazaliomu, duktálního karcinomu in situ a karcinomu děložního hrdla in situ s radikální operací.
19. Těhotné nebo kojící ženy.
20. Máte v anamnéze zneužívání alkoholu nebo drog.
21. Duševní porucha nebo špatná kompliance.
22. Zkoušející se domníval, že subjekty měly v anamnéze jiná závažná systémová onemocnění nebo jiné důvody, které je činily nevhodnými pro studii.