Studie av anti-5T4 CAR-raNK celleterapi i lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Forsøkspersoner melder seg frivillig til å delta i denne kliniske studien, er fullstendig klar over studien og har signert Informed Consent Form (ICF). Forsøkspersonene er villige til å følge og i stand til å fullføre alle prøveprosedyrer.

2. Alder: voksen i alderen 18-80 år (begge inkludert), kvinne eller mann. Pasienter med avanserte maligne solide svulster, histologisk eller cytologisk bekreftet, som hadde mislyktes med standardbehandling, eller som ikke hadde standardbehandling, eller som ikke var kvalifisert for standardbehandling på dette stadiet; Del B: Pasienter med spesifikke primære tumortyper, inkludert:

   • Kohort 1: Ikke-småcellet lungekreft med sykdomsprogresjon eller intoleranse etter minst to systemiske terapier; For pasienter med kjente epidermale vekstfaktorreseptor (EGFR)-sensitive mutasjoner, anaplastisk lymfomkinase (ALK) genfusjon eller annen drivgenpositivitet, må progresjon følges av passende målrettet terapi.
   • Kohort 2: Brystkreft, negativ for progesteronreseptor (PR), østrogenreseptor (ER) og human epidermal vekstfaktorreseptor-2 (HER2), behandlet med minst ett systemisk kjemoterapimiddel.
   • Kohort 3: Kolorektal kreft med sykdomsprogresjon eller intoleranse etter minst to systemiske terapier.
   • Kohort 4: Mesothelioma med sykdomsprogresjon eller intoleranse etter minst to systemiske terapier.
   • Kohort 5: Andre svulster med høy ekspresjon av antigen 5T4.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score ≤1 og forventet overlevelsestid > 3 måneder.
4. (Del A) I følge RECIST v1.1 er det minst én svulstlesjon som kan vurderes; (Del B) I henhold til RECIST v1.1 er det minst én målbar tumorlesjon (en lesjon innenfor feltet med tidligere stråling kan ikke målrettes med mindre det er røntgenografiske bevis på progresjon eller persistens etter 3 måneders stråling).
5. Organfunksjon under screening bør oppfylle følgende kriterier:

6. Hematologisk system (ingen blodoverføring eller hematopoietisk stimulatorbehandling innen 14 dager)

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5×109/L
   • Blodplater (PLT) ≥75×109/L
   • Hemoglobin (Hb) ≥85g/L
   • Leverfunksjon
   • Total bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT) ≤3×ULN;
   • Pasienter med levermetastaser eller leverkreft: ≤5×ULN
   • Aspartataminotransferase (AST) ≤3×ULN;
   • Pasienter med levermetastaser eller leverkreft: ≤5×ULN Nyrefunksjon
   • Kreatinin (Cr) ≤1,5× ULN
   • Kreatininclearance (Ccr) (skal bare beregnes når Cr > 1,5× ULN) > -50ml/min/1,73m2 (Cockcroft-Gault formel) Koagulasjonsfunksjon
   • Aktivert partiell trombintid (APTT) ≤1,5×ULN
   • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤1,5×ULN
7. Forsøkspersoner i reproduktiv alder og deres partnere bør samtykke i å ikke ha familieplanlegging og å bruke effektive prevensjonsmetoder (hormonelle eller barrieremetoder eller avholdenhet, etc.) i 6 måneder fra signering av ICF til siste dose av studiemedikamentet er administrert; kvinner i reproduktiv alder må ha en negativ serologisk graviditetstest 7 dager før deres første bruk av studiemedikamentet.

Ekskluderingskriterier:

1. Har mottatt systemisk antitumorterapi, inkludert kjemoterapi, immunterapi og radikal strålebehandling, innen 4 uker før deres første bruk av studiemedikamentet. Følgende spesielle tilfeller bør vurderes separat:

   • Tidspunktet for siste behandling av nitrosourea eller mitomycin C er mindre enn 6 uker før første bruk av studiemedisinen;
   • Tidspunktet for siste behandling av fluorouracil og småmolekylære legemidler er mindre enn 2 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som var lengst) etter første bruk av studiemedikamentet;
   • Tidspunktet for siste behandling av tradisjonell kinesisk medisin med antitumorindikasjoner var mindre enn 2 uker etter første bruk av studiemedisinen.
2. Har deltatt i andre kliniske studier og mottatt umarkedsført undersøkelseslegemiddel eller behandling innen 4 uker før første gangs bruk av studiemedikamentet.
3. Eventuell tidligere adoptiv cellulær immunterapi.
4. Har gjennomgått større organkirurgi (unntatt nålbiopsi) eller hatt betydelige traumer innen 4 uker før første gangs bruk av studiemedikamentet, eller krevd elektiv kirurgi i løpet av studieperioden.
5. Har mottatt systemiske glukokortikoider (prednison > 10 mg/dag eller en ekvivalent dose av et annet legemiddel av samme klasse) eller andre immunsuppressiva innen 14 dager før førstegangsbruk av studiemedikamentet. Unntakene er: lokale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalerte glukokortikoider; kortvarig bruk av glukokortikoider for profylakse (f.eks. for å forhindre kontrastallergi).
6. Har mottatt levende, svekket, adenovirus- eller messenger-ribonukleinsyre (mRNA)-vaksiner innen 4 uker før første gangs bruk av studiemedikamentet, eller planlegger å motta disse vaksinene i løpet av studieperioden.
7. Har brukt immunmodulerende legemidler, inkludert, men ikke begrenset til, tymosin, interleukin-2, interferon, etc., innen 14 dager før deres første bruk av studiemedikamenter.
8. Pasienter med aktiv infeksjon som for tiden trenger intravenøs anti-infeksjonsbehandling.
9. Aktiv hepatitt b (HBsAg positiv og hepatitt b virus (HBV) DNA).
10. Pasienter med en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon, eller annen ervervet, medfødt immunsviktsykdom, eller en historie med organtransplantasjon.
11. Har aktive autoimmune sykdommer eller har hatt autoimmune sykdommer som sannsynligvis vil gjenta seg (f.eks. systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom, vaskulitt, psoriasis, etc.). Bortsett fra i følgende tilfeller: diabetes type 1 som var godt kontrollert med hormonerstatningsterapi, hypotyreose, hudsykdommer som ikke krevde systemisk behandling (f.eks. vitiligo) og andre tilstander som var godt kontrollert og som etterforskeren fant ut var mindre sannsynlighet for å gjenta seg (f.eks. barneastma i remisjon).

12. Har en historie med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til:

    • Det er alvorlige hjerterytme- eller ledningsavvik, slik som ventrikulær arytmi og Ⅱ-Ⅲ grads atrioventrikulær blokkering, som krever klinisk intervensjon;
    • Gjennomsnittlig QT-intervall (QTcF) korrigert ved Fridericia-metoden var > 480ms;
    • Akutt koronarsyndrom, kongestiv hjertesvikt, aortadisseksjon, hjerneslag eller andre kardiovaskulære og cerebrovaskulære hendelser av grad 3 eller høyere som oppstår innen 6 måneder før første administrasjon;
    • Pasienter med hjertesvikt eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % i New York Heart Association (NYHA) klassifisering ≥II;
    • Hypertensjon utenfor klinisk kontroll.
13. Tidligere eller nåværende interstitiell lungesykdom (unntatt lokal interstitiell lungebetennelse indusert av strålebehandling).
14. Bivirkninger av tidligere antineoplastisk terapi har ikke returnert til CTCAE grad 5,0 ≤1 (bortsett fra toksisitet som etterforskeren fant ut til å være uten sikkerhetsrisiko, slik som alopecia, grad 2 perifer nevrotoksisitet og hypotyreose stabilisert ved hormonbehandling).
15. Cerebral parenkymal metastase eller meningeal metastase med kliniske symptomer ble ansett som uegnet for inkludering av utrederen.
16. Hadde fått immunterapi og utviklet grad ≥3 immunrelaterte bivirkninger (irAE).
17. Den tredje interstitielle effusjonen, som ikke kunne kontrolleres klinisk, ble av etterforskeren vurdert til å være uegnet for inkludering.
18. (Ekstensjonsfase) hadde andre ondartede svulster de siste 5 årene, unntatt hudbasalcellekarsinom, ductal carcinoma in situ og cervical carcinoma in situ med en radikal kirurgi.
19. Gravide eller ammende kvinner.
20. Har en historie med alkohol- eller narkotikamisbruk.
21. Psykisk lidelse eller dårlig etterlevelse.
22. Utforskeren mente at forsøkspersonene hadde en historie med andre alvorlige systemiske sykdommer eller andre årsaker som gjorde dem uegnet for studien.