Estudio de la terapia celular anti-5T4 CAR-raNK en tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos se ofrecen como voluntarios para participar en este estudio clínico, son plenamente conscientes del estudio y han firmado el Formulario de consentimiento informado (ICF). Los sujetos están dispuestos a seguir y son capaces de completar todos los procedimientos del ensayo.

2. Edad: adulto de 18 a 80 años (ambos inclusive), mujer o hombre. Pacientes con tumores sólidos malignos avanzados, confirmados histológica o citológicamente, que fracasaron con la terapia estándar, o no tenían terapia estándar, o no eran elegibles para la terapia estándar en esta etapa; Parte B: Pacientes con tipos de tumores primarios específicos, que incluyen:

   • Cohorte 1: cáncer de pulmón de células no pequeñas con progresión de la enfermedad o intolerancia después de al menos dos terapias sistémicas; Para los pacientes con mutaciones sensibles al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), fusión del gen de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) u otro gen impulsor positivo, la progresión debe ir seguida de una terapia dirigida adecuada.
   • Cohorte 2: cáncer de mama, negativo para el receptor de progesterona (PR), el receptor de estrógeno (ER) y el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), tratado con al menos un agente de quimioterapia sistémica.
   • Cohorte 3: Cáncer colorrectal con progresión de la enfermedad o intolerancia después de al menos dos terapias sistémicas.
   • Cohorte 4: mesotelioma con progresión de la enfermedad o intolerancia después de al menos dos terapias sistémicas.
   • Cohorte 5: Otros tumores con alta expresión del antígeno 5T4.
3. Puntaje del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤1 y tiempo de supervivencia esperado > 3 meses.
4. (Parte A) Según RECIST v1.1, existe al menos una lesión tumoral evaluable; (Parte B) De acuerdo con RECIST v1.1, hay al menos una lesión tumoral medible (una lesión dentro del campo de radiación anterior no se puede tratar a menos que haya evidencia radiográfica de progresión o persistencia después de 3 meses de radiación).
5. La función de los órganos durante el cribado debe cumplir los siguientes criterios:

6. Sistema hematológico (sin transfusión de sangre o tratamiento con estimulador hematopoyético dentro de los 14 días)

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/L
   • Plaquetas (PLT) ≥75×109/L
   • Hemoglobina (Hb) ≥85g/L
   • función hepática
   • Bilirrubina total (TBIL) ≤1.5×ULN
   • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤3×ULN;
   • Pacientes con metástasis hepática o cáncer de hígado: ≤5×LSN
   • Aspartato aminotransferasa (AST) ≤3×ULN;
   • Pacientes con metástasis hepática o cáncer de hígado: ≤5×LSN Función renal
   • Creatinina (Cr) ≤1,5× LSN
   • Aclaramiento de creatinina (Ccr) (a calcular solo cuando Cr > 1,5× LSN) > -50 ml/min/1,73 m2 (Fórmula de Cockcroft-Gault) Función de coagulación
   • Tiempo de trombina parcial activado (APTT) ≤1.5×ULN
   • Relación internacional normalizada (INR) ≤1.5×ULN
7. Los sujetos en edad reproductiva y sus parejas deben aceptar no tener planificación familiar y utilizar métodos anticonceptivos efectivos (métodos hormonales, de barrera o abstinencia, etc.) durante 6 meses desde la firma del ICF hasta que se administre la última dosis del fármaco del estudio; las mujeres en edad reproductiva deben tener una prueba de embarazo serológica negativa 7 días antes de su primer uso del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Haber recibido terapia antitumoral sistémica, que incluye quimioterapia, inmunoterapia y radioterapia radical, dentro de las 4 semanas anteriores a su primer uso del fármaco del estudio. Los siguientes casos especiales deben evaluarse por separado:

   • El momento del último tratamiento con nitrosourea o mitomicina C es inferior a 6 semanas antes del primer uso del fármaco del estudio;
   • El tiempo del último tratamiento con fluorouracilo y fármacos dirigidos de molécula pequeña es inferior a 2 semanas o 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más largo) después del primer uso del fármaco del estudio;
   • El tiempo del último tratamiento de la medicina tradicional china con indicaciones antitumorales fue inferior a 2 semanas después del primer uso del fármaco del estudio.
2. Haber participado en otros ensayos clínicos y haber recibido cualquier fármaco o tratamiento en investigación no comercializado dentro de las 4 semanas anteriores al primer uso del fármaco del estudio.
3. Cualquier inmunoterapia celular adoptiva previa.
4. Haberse sometido a una cirugía mayor de órganos (excluida la biopsia con aguja) o haber tenido un trauma significativo dentro de las 4 semanas anteriores a su primer uso del fármaco del estudio, o haber requerido una cirugía electiva durante el período del estudio.
5. Haber recibido glucocorticoides sistémicos (prednisona > 10 mg/día o una dosis equivalente de otro fármaco de la misma clase) u otros inmunosupresores en los 14 días anteriores al uso inicial del fármaco del estudio. Las excepciones son: glucocorticoides locales, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados; uso a corto plazo de glucocorticoides para la profilaxis (p. ej., para prevenir la alergia al contraste).
6. Haber recibido vacunas vivas, atenuadas, de adenovirus o de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) dentro de las 4 semanas anteriores al uso inicial del fármaco del estudio, o planea recibir estas vacunas durante el período del estudio.
7. Haber usado medicamentos inmunomoduladores, incluidos, entre otros, timosina, interleucina-2, interferón, etc., dentro de los 14 días anteriores a su primer uso de los medicamentos del estudio.
8. Pacientes con infección activa que actualmente requieren terapia antiinfecciosa endovenosa.
9. Hepatitis b activa (HBsAg positivo y ADN del virus de la hepatitis b (VHB)
10. Pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), u otra enfermedad de inmunodeficiencia congénita adquirida, o antecedentes de trasplante de órganos.
11. Tiene enfermedades autoinmunes activas o ha tenido enfermedades autoinmunes que probablemente recurran (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad tiroidea autoinmune, vasculitis, psoriasis, etc.). Excepto en los siguientes casos: diabetes tipo 1 que estuvo bien controlada con terapia de reemplazo hormonal, hipotiroidismo, afecciones de la piel que no requirieron terapia sistémica (p. ej., vitíligo) y otras afecciones que estuvieron bien controladas y que el investigador determinó que tenían menos probabilidades de recurren (p. ej., asma infantil en remisión).

12. Tener antecedentes de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, incluidas, entre otras, las siguientes:

    • Hay anomalías graves del ritmo cardíaco o de la conducción, como arritmia ventricular y bloqueo auriculoventricular de Ⅱ-Ⅲ grado, que requieren intervención clínica;
    • El intervalo QT medio (QTcF) corregido por el método de Fridericia fue > 480ms;
    • Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares y cerebrovasculares de grado 3 o superior que ocurran dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración;
    • Pacientes con insuficiencia cardíaca o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) < 50% en la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) ≥II;
    • Hipertensión más allá del control clínico.
13. Enfermedad pulmonar intersticial previa o actual (excepto neumonía intersticial local inducida por radioterapia).
14. Los efectos adversos de la terapia antineoplásica previa no han regresado al grado 5.0 ≤1 de CTCAE (excepto por la toxicidad que el investigador determinó que no presenta riesgo de seguridad, como alopecia, neurotoxicidad periférica de grado 2 e hipotiroidismo estabilizado por la terapia de reemplazo hormonal).
15. El investigador consideró que la metástasis parenquimatosa cerebral o la metástasis meníngea con síntomas clínicos no eran adecuadas para su inclusión.
16. Haber recibido inmunoterapia y desarrollado eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) de grado ≥3.
17. El tercer derrame intersticial, que no pudo controlarse clínicamente, fue juzgado por el investigador como inadecuado para su inclusión.
18. (fase de extensión) presentaba otros tumores malignos en los últimos 5 años, excluyendo carcinoma basocelular de piel, carcinoma ductal in situ y carcinoma in situ de cérvix con cirugía radical.
19. Mujeres embarazadas o lactantes.
20. Tener antecedentes de abuso de alcohol o drogas.
21. Trastorno mental o cumplimiento deficiente.
22. El investigador consideró que los sujetos tenían antecedentes de otras enfermedades sistémicas graves u otras razones que los hacían no aptos para el estudio.