Undersøgelse af anti-5T4 CAR-raNK celleterapi i lokalt avancerede eller metastatiske solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner melder sig frivilligt til at deltage i denne kliniske undersøgelse, er fuldt ud bevidste om undersøgelsen og har underskrevet Informed Consent Form (ICF). Forsøgspersoner er villige til at følge og i stand til at gennemføre alle forsøgsprocedurer.

2. Alder: voksen i alderen 18-80 år (begge inklusive), kvinde eller mand. Patienter med fremskredne maligne solide tumorer, histologisk eller cytologisk bekræftede, som havde svigtet standardbehandling, eller som ikke havde nogen standardterapi eller ikke var berettiget til standardterapi på dette stadium; Del B: Patienter med specifikke primære tumortyper, herunder:

   • Kohorte 1: Ikke-småcellet lungekræft med sygdomsprogression eller intolerance efter mindst to systemiske terapier; For patienter med kendt epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR)-følsomme mutationer, anaplastisk lymfomkinase (ALK) genfusion eller anden drivgenpositivitet, skal progression følges af passende målrettet behandling.
   • Kohorte 2: Brystkræft, negativ for progesteronreceptor (PR), østrogenreceptor (ER) og human epidermal vækstfaktorreceptor-2 (HER2), behandlet med mindst ét ​​systemisk kemoterapimiddel.
   • Kohorte 3: Kolorektal cancer med sygdomsprogression eller intolerance efter mindst to systemiske behandlinger.
   • Kohorte 4: Mesotheliom med sygdomsprogression eller intolerance efter mindst to systemiske behandlinger.
   • Kohorte 5: Andre tumorer med høj ekspression af antigen 5T4.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score ≤1 og forventet overlevelsestid > 3 måneder.
4. (Del A) Ifølge RECIST v1.1 er der mindst en tumorlæsion, der kan vurderes; (Del B) Ifølge RECIST v1.1 er der mindst én målbar tumorlæsion (en læsion inden for tidligere strålingsfelt kan ikke målrettes, medmindre der er røntgengrafisk bevis på progression eller persistens efter 3 måneders stråling).
5. Organfunktion under screening skal opfylde følgende kriterier:

6. Hæmatologisk system (ingen blodtransfusion eller hæmatopoietisk stimulatorbehandling inden for 14 dage)

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×109/L
   • Blodplader (PLT) ≥75×109/L
   • Hæmoglobin (Hb) ≥85g/L
   • Leverfunktion
   • Total bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT) ≤3×ULN;
   • Patienter med levermetastaser eller leverkræft: ≤5×ULN
   • Aspartataminotransferase (AST) ≤3×ULN;
   • Patienter med levermetastaser eller levercancer: ≤5×ULN Nyrefunktion
   • Kreatinin (Cr) ≤1,5× ULN
   • Kreatininclearance (Ccr) (skal kun beregnes, når Cr > 1,5× ULN) > -50ml/min/1,73m2 (Cockcroft-Gault formel) Koagulationsfunktion
   • Aktiveret partiel trombintid (APTT) ≤1,5×ULN
   • International normaliseret ratio (INR) ≤1,5×ULN
7. Forsøgspersoner i den fødedygtige alder og deres partnere bør være enige om ikke at have familieplanlægning og at bruge effektive præventionsmetoder (hormonelle eller barrieremetoder eller afholdenhed osv.) i 6 måneder fra underskrivelse af ICF, indtil den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet er administreret; kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serologisk graviditetstest 7 dage før deres første brug af undersøgelsesmidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. Har modtaget systemisk antitumorterapi, inklusive kemoterapi, immunterapi og radikal strålebehandling, inden for 4 uger før deres første brug af undersøgelseslægemidlet. Følgende særlige tilfælde skal vurderes særskilt:

   • Tidspunktet for den sidste behandling af nitrosourea eller mitomycin C er mindre end 6 uger før den første brug af undersøgelseslægemidlet;
   • Tidspunktet for sidste behandling af fluorouracil og småmolekylære lægemidler er mindre end 2 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der var længst) efter den første brug af undersøgelseslægemidlet;
   • Tidspunktet for den sidste behandling af traditionel kinesisk medicin med antitumorindikationer var mindre end 2 uger efter den første brug af undersøgelseslægemidlet.
2. Har deltaget i andre kliniske forsøg og modtaget ethvert ikke-markedsført undersøgelseslægemiddel eller behandling inden for 4 uger før første brug af undersøgelseslægemidlet.
3. Enhver tidligere adoptiv cellulær immunterapi.
4. Har gennemgået større organkirurgi (undtagen nålebiopsi) eller haft betydelige traumer inden for 4 uger før deres første brug af undersøgelseslægemidlet, eller krævet elektiv kirurgi i undersøgelsesperioden.
5. Har fået systemiske glukokortikoider (prednison > 10 mg/dag eller en ækvivalent dosis af et andet lægemiddel af samme klasse) eller andre immunsuppressiva inden for 14 dage før den første brug af undersøgelseslægemidlet. Undtagelserne er: lokale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalerede glukokortikoider; kortvarig brug af glukokortikoider til profylakse (f.eks. for at forhindre kontrastallergi).
6. Har modtaget levende, svækkede, adenovirus- eller messenger-ribonukleinsyre (mRNA)-vacciner inden for 4 uger før den første brug af undersøgelseslægemidlet, eller planlægger at modtage disse vacciner i undersøgelsesperioden.
7. Har brugt immunmodulerende lægemidler, herunder men ikke begrænset til thymosin, interleukin-2, interferon osv., inden for 14 dage før deres første brug af undersøgelseslægemidler.
8. Patienter med aktiv infektion, som i øjeblikket kræver intravenøs anti-infektionsbehandling.
9. Aktiv hepatitis b (HBsAg positiv og hepatitis b virus (HBV) DNA).
10. Patienter med en kendt historie med human immundefekt virus (HIV) infektion eller anden erhvervet, medfødt immundefekt sygdom eller en historie med organtransplantation.
11. Har aktive autoimmune sygdomme eller har haft autoimmune sygdomme, der sandsynligvis vil opstå igen (f.eks. systemisk lupus erythematosus, leddegigt, inflammatorisk tarmsygdom, autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom, vaskulitis, psoriasis osv.). Undtagen i følgende tilfælde: type 1-diabetes, der var godt kontrolleret med hormonsubstitutionsterapi, hypothyroidisme, hudsygdomme, der ikke krævede systemisk terapi (f.eks. vitiligo), og andre tilstande, der var velkontrollerede, og som investigator fandt, var mindre tilbøjelige til at kommer igen (f.eks. astma i barndommen i remission).

12. Har en historie med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme, herunder men ikke begrænset til:

    • Der er alvorlige hjerterytme- eller ledningsabnormiteter, såsom ventrikulær arytmi og Ⅱ-Ⅲ grads atrioventrikulær blokering, som kræver klinisk intervention;
    • Det gennemsnitlige QT-interval (QTcF) korrigeret ved Fridericia-metoden var > 480ms;
    • Akut koronarsyndrom, kongestivt hjertesvigt, aortadissektion, slagtilfælde eller andre kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser af grad 3 eller derover, der forekommer inden for 6 måneder før den første administration;
    • Patienter med hjertesvigt eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % i New York Heart Association (NYHA) klassifikation ≥II;
    • Hypertension uden for klinisk kontrol.
13. Tidligere eller nuværende interstitiel lungesygdom (undtagen lokal interstitiel lungebetændelse induceret af strålebehandling).
14. Bivirkninger af tidligere antineoplastisk behandling er ikke vendt tilbage til CTCAE grad 5,0 ≤1 (bortset fra toksicitet, som investigator vurderede at var uden sikkerhedsrisiko, såsom alopeci, grad 2 perifer neurotoksicitet og hypothyroidisme stabiliseret ved hormonsubstitutionsterapi).
15. Cerebral parenkymal metastase eller meningeal metastase med kliniske symptomer blev vurderet uegnede til inklusion af investigator.
16. Havde modtaget immunterapi og udviklet grad ≥3 immunrelaterede bivirkninger (irAE).
17. Den tredje interstitielle effusion, som ikke kunne kontrolleres klinisk, blev af investigator vurderet til at være uegnet til inklusion.
18. (Ekstensionsfase) havde andre ondartede tumorer inden for de seneste 5 år, ekskl. hudbasalcellekarcinom, duktalt carcinom in situ og cervikal carcinom in situ med en radikal operation.
19. Gravide eller ammende kvinder.
20. Har en historie med alkohol- eller stofmisbrug.
21. Psykisk lidelse eller dårlig compliance.
22. Efterforskeren mente, at forsøgspersonerne havde en historie med andre alvorlige systemiske sygdomme eller andre årsager, der gjorde dem uegnede til undersøgelsen.