Estudo da Terapia Celular Anti-5T4 CAR-raNK em Tumores Sólidos Localmente Avançados ou Metastáticos

Critério de inclusão:

1. Os indivíduos são voluntários para participar deste estudo clínico, estão totalmente cientes do estudo e assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE). Os sujeitos estão dispostos a seguir e são capazes de concluir todos os procedimentos do estudo.

2. Idade: adulto de 18 a 80 anos (ambos incluídos), feminino ou masculino. Pacientes com tumores sólidos malignos avançados, confirmados histológica ou citologicamente, que falharam na terapia padrão, ou não receberam terapia padrão, ou não eram elegíveis para terapia padrão nesta fase; Parte B: Pacientes com tipos de tumores primários específicos, incluindo:

   • Coorte 1: Câncer de pulmão de células não pequenas com progressão da doença ou intolerância após pelo menos duas terapias sistêmicas; Para pacientes com mutações sensíveis ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), fusão do gene da quinase do linfoma anaplásico (ALK) ou outra positividade do gene condutor, a progressão deve ser seguida por terapia direcionada apropriada.
   • Coorte 2: Câncer de mama, negativo para receptor de progesterona (PR), receptor de estrogênio (ER) e receptor-2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2), tratado com pelo menos um agente quimioterápico sistêmico.
   • Coorte 3: Câncer colorretal com progressão da doença ou intolerância após pelo menos duas terapias sistêmicas.
   • Coorte 4: Mesotelioma com progressão da doença ou intolerância após pelo menos duas terapias sistêmicas.
   • Coorte 5: Outros tumores com alta expressão do antígeno 5T4.
3. Escore do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 e tempo de sobrevida esperado > 3 meses.
4. (Parte A) De acordo com RECIST v1.1, existe pelo menos uma lesão tumoral avaliável; (Parte B) De acordo com RECIST v1.1, há pelo menos uma lesão tumoral mensurável (uma lesão dentro do campo de radiação anterior não pode ser direcionada a menos que haja evidência radiográfica de progressão ou persistência após 3 meses de radiação).
5. A função do órgão durante a triagem deve atender aos seguintes critérios:

6. Sistema hematológico (sem transfusão de sangue ou tratamento com estimulador hematopoiético em 14 dias)

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L
   • Plaquetas (PLT) ≥75×109/L
   • Hemoglobina (Hb) ≥85g/L
   • função hepática
   • Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ​​× LSN
   • Alanina aminotransferase (ALT) ≤3×ULN;
   • Pacientes com metástase hepática ou câncer de fígado: ≤5 × LSN
   • Aspartato aminotransferase (AST) ≤3×ULN;
   • Pacientes com metástase hepática ou câncer de fígado: ≤5 × LSN Função renal
   • Creatinina (Cr) ≤1,5 ​​× LSN
   • Depuração de creatinina (Ccr) (a ser calculada apenas quando Cr > 1,5 × LSN) > -50ml/min/1,73m2 (Fórmula de Cockcroft-Gault) Função de coagulação
   • Tempo de trombina parcial ativada (APTT) ≤1,5 ​​× LSN
   • Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​× LSN
7. Indivíduos em idade reprodutiva e seus parceiros devem concordar em não fazer planejamento familiar e usar métodos contraceptivos eficazes (métodos hormonais ou de barreira ou abstinência, etc.) por 6 meses desde a assinatura do TCLE até a administração da última dose do medicamento do estudo; as mulheres em idade reprodutiva devem ter um teste de gravidez sorológico negativo 7 dias antes de seu primeiro uso do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Ter recebido terapia antitumoral sistêmica, incluindo quimioterapia, imunoterapia e radioterapia radical, dentro de 4 semanas antes de seu primeiro uso do medicamento em estudo. Os seguintes casos especiais devem ser avaliados separadamente:

   • O tempo do último tratamento de nitrosourea ou mitomicina C é inferior a 6 semanas antes do primeiro uso da droga do estudo;
   • O tempo do último tratamento com fluorouracil e medicamentos direcionados a moléculas pequenas é inferior a 2 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) após o primeiro uso do medicamento em estudo;
   • O tempo do último tratamento da medicina tradicional chinesa com indicações antitumorais foi inferior a 2 semanas após o primeiro uso do medicamento do estudo.
2. Ter participado de outros ensaios clínicos e recebido qualquer medicamento experimental não comercializado ou tratamento dentro de 4 semanas antes do primeiro uso do medicamento em estudo.
3. Qualquer imunoterapia celular adotiva anterior.
4. Foram submetidos a grandes cirurgias de órgãos (excluindo biópsia por agulha) ou tiveram trauma significativo dentro de 4 semanas antes de seu primeiro uso do medicamento do estudo, ou precisaram de cirurgia eletiva durante o período do estudo.
5. Ter recebido glicocorticoides sistêmicos (prednisona > 10 mg/dia ou dose equivalente de outro medicamento da mesma classe) ou outros imunossupressores nos 14 dias anteriores ao uso inicial do medicamento em estudo. As exceções são: glicocorticóides locais, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios; uso a curto prazo de glicocorticóides para profilaxia (por exemplo, para prevenir alergia ao contraste).
6. Receberam vacinas vivas, atenuadas, de adenovírus ou de ácido ribonucléico mensageiro (mRNA) dentro de 4 semanas antes do uso inicial do medicamento do estudo ou planejam receber essas vacinas durante o período do estudo.
7. Ter usado medicamentos imunomoduladores, incluindo, entre outros, timosina, interleucina-2, interferon, etc., dentro de 14 dias antes do primeiro uso dos medicamentos do estudo.
8. Pacientes com infecção ativa que atualmente necessitam de terapia anti-infecciosa intravenosa.
9. Hepatite b ativa (HBsAg positivo e DNA do vírus da hepatite b (HBV)
10. Pacientes com história conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou outra doença adquirida, imunodeficiência congênita, ou história de transplante de órgãos.
11. Têm doenças autoimunes ativas ou tiveram doenças autoimunes com probabilidade de recorrer (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, doença autoimune da tireoide, vasculite, psoríase, etc.). Exceto nos seguintes casos: diabetes tipo 1 bem controlado com terapia de reposição hormonal, hipotireoidismo, problemas de pele que não requerem terapia sistêmica (por exemplo, vitiligo) e outros problemas que foram bem controlados e que o investigador determinou serem menos propensos a recorrência (por exemplo, asma infantil em remissão).

12. Ter um histórico de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo, entre outros:

    • Existem anormalidades graves do ritmo cardíaco ou da condução, como arritmia ventricular e bloqueio atrioventricular de Ⅱ-Ⅲ graus, que requerem intervenção clínica;
    • A média do intervalo QT (QTcF) corrigido pelo método de Fridericia foi > 480ms;
    • Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares e cerebrovasculares de grau 3 ou superior ocorrendo dentro de 6 meses antes da primeira administração;
    • Pacientes com insuficiência cardíaca ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% na classificação da New York Heart Association (NYHA) ≥II;
    • Hipertensão além do controle clínico.
13. Doença pulmonar intersticial anterior ou atual (exceto pneumonia intersticial local induzida por radioterapia).
14. Os efeitos adversos da terapia antineoplásica anterior não retornaram ao grau CTCAE 5.0 ≤1 (exceto para toxicidade que o investigador determinou como sem risco de segurança, como alopecia, neurotoxicidade periférica grau 2 e hipotireoidismo estabilizado por terapia de reposição hormonal).
15. Metástase parenquimatosa cerebral ou metástase meníngea com sintomas clínicos foram consideradas inadequadas para inclusão pelo investigador.
16. Recebeu imunoterapia e desenvolveu eventos adversos relacionados ao sistema imunológico de grau ≥3 (irAE).
17. O terceiro derrame intersticial, que não pôde ser controlado clinicamente, foi julgado pelo investigador como inadequado para inclusão.
18. (Fase de extensão) teve outros tumores malignos nos últimos 5 anos, excluindo carcinoma basocelular de pele, carcinoma ductal in situ e carcinoma cervical in situ com cirurgia radical.
19. Mulheres grávidas ou lactantes.
20. Ter um histórico de abuso de álcool ou drogas.
21. Transtorno mental ou baixa adesão.
22. O investigador considerou que os sujeitos tinham histórico de outras doenças sistêmicas graves ou outros motivos que os tornavam inadequados para o estudo.