Untersuchung der Anti-5T4-CAR-raNK-Zelltherapie bei lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden nehmen freiwillig an dieser klinischen Studie teil, sind sich der Studie vollständig bewusst und haben die Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnet. Die Probanden sind bereit, allen Versuchsverfahren zu folgen und sie abzuschließen.

2. Alter: Erwachsener im Alter von 18-80 (beide einschließlich), weiblich oder männlich. Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumoren, die histologisch oder zytologisch bestätigt wurden, bei denen die Standardtherapie versagt hatte oder die keine Standardtherapie erhielten oder die in diesem Stadium nicht für eine Standardtherapie in Frage kamen; Teil B: Patienten mit bestimmten Primärtumortypen, einschließlich:

   • Kohorte 1: Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs mit Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit nach mindestens zwei systemischen Therapien; Bei Patienten mit bekanntermaßen sensitiven Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), anaplastischer Lymphomkinase (ALK)-Genfusion oder anderer positiver Treibergene muss auf die Progression eine geeignete zielgerichtete Therapie folgen.
   • Kohorte 2: Brustkrebs, negativ für Progesteronrezeptor (PR), Östrogenrezeptor (ER) und humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor-2 (HER2), behandelt mit mindestens einem systemischen Chemotherapeutikum.
   • Kohorte 3: Darmkrebs mit Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit nach mindestens zwei systemischen Therapien.
   • Kohorte 4: Mesotheliom mit Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit nach mindestens zwei systemischen Therapien.
   • Kohorte 5: Andere Tumoren mit hoher Expression von Antigen 5T4.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Score ≤ 1 und erwartete Überlebenszeit > 3 Monate.
4. (Teil A) Gemäß RECIST v1.1 liegt mindestens eine beurteilbare Tumorläsion vor; (Teil B) Gemäß RECIST v1.1 gibt es mindestens eine messbare Tumorläsion (eine Läsion im Bereich der vorherigen Bestrahlung kann nicht anvisiert werden, es sei denn, es gibt röntgenologische Beweise für eine Progression oder Persistenz nach 3 Monaten Bestrahlung).
5. Die Organfunktion während des Screenings sollte die folgenden Kriterien erfüllen:

6. Hämatologisches System (keine Bluttransfusion oder Behandlung mit hämatopoetischen Stimulatoren innerhalb von 14 Tagen)

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   • Blutplättchen (PLT) ≥75×109/l
   • Hämoglobin (Hb) ≥85 g/l
   • Leberfunktion
   • Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN;
   • Patienten mit Lebermetastasen oder Leberkrebs: ≤5×ULN
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN;
   • Patienten mit Lebermetastasen oder Leberkrebs: ≤5×ULN Nierenfunktion
   • Kreatinin (Cr) ≤1,5× ULN
   • Kreatinin-Clearance (Ccr) (nur zu berechnen, wenn Cr > 1,5 × ULN) > -50 ml/min/1,73 m2 (Cockcroft-Gault-Formel) Gerinnungsfunktion
   • Aktivierte partielle Thrombinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN
   • International normalisierte Ratio (INR) ≤1,5×ULN
7. Probanden im gebärfähigen Alter und ihre Partner sollten zustimmen, keine Familienplanung zu haben und wirksame Verhütungsmethoden (Hormon- oder Barrieremethoden oder Abstinenz usw.) für 6 Monate ab Unterzeichnung des ICF bis zur Verabreichung der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden; Frauen im gebärfähigen Alter müssen 7 Tage vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments einen negativen serologischen Schwangerschaftstest haben.

Ausschlusskriterien:

1. Haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments eine systemische Antitumortherapie erhalten, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie und radikale Strahlentherapie. Folgende Sonderfälle sind gesondert zu beurteilen:

   • Der Zeitpunkt der letzten Behandlung mit Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C liegt weniger als 6 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments;
   • Der Zeitpunkt der letzten Behandlung mit Fluorouracil und niedermolekularen zielgerichteten Arzneimitteln beträgt weniger als 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was länger war) nach der ersten Anwendung des Studienmedikaments;
   • Der Zeitpunkt der letzten Behandlung mit der traditionellen chinesischen Medizin mit Antitumor-Indikation lag weniger als 2 Wochen nach der ersten Anwendung des Studienmedikaments.
2. Sie haben an anderen klinischen Studien teilgenommen und innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments ein nicht vermarktetes Prüfmedikament oder eine Behandlung erhalten.
3. Jede frühere adoptive zelluläre Immuntherapie.
4. Sie haben sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments einer größeren Organoperation unterzogen (ausgenommen Nadelbiopsie) oder hatten ein signifikantes Trauma oder mussten während des Studienzeitraums eine elektive Operation durchführen.
5. Haben innerhalb von 14 Tagen vor der erstmaligen Anwendung des Studienmedikaments systemische Glukokortikoide (Prednison> 10 mg / Tag oder eine äquivalente Dosis eines anderen Arzneimittels derselben Klasse) oder andere Immunsuppressiva erhalten. Ausnahmen sind: lokale, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalierte Glukokortikoide; Kurzzeitanwendung von Glukokortikoiden zur Prophylaxe (z. B. zur Vorbeugung einer Kontrastmittelallergie).
6. Lebende, attenuierte, Adenovirus- oder Boten-Ribonukleinsäure (mRNA)-Impfstoffe innerhalb von 4 Wochen vor der erstmaligen Anwendung des Studienmedikaments erhalten haben oder planen, diese Impfstoffe während des Studienzeitraums zu erhalten.
7. Haben innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Anwendung von Studienmedikamenten immunmodulatorische Medikamente verwendet, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Thymosin, Interleukin-2, Interferon usw.
8. Patienten mit aktiver Infektion, die derzeit eine intravenöse antiinfektiöse Therapie benötigen.
9. Aktive Hepatitis-B-DNA (HBsAg-positiv und Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA).
10. Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder einer anderen erworbenen, angeborenen Immunschwächekrankheit oder einer Vorgeschichte einer Organtransplantation.
11. Aktive Autoimmunerkrankungen haben oder Autoimmunerkrankungen hatten, die wahrscheinlich wiederkehren (z. B. systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, autoimmune Schilddrüsenerkrankung, Vaskulitis, Psoriasis usw.). Außer in den folgenden Fällen: Typ-1-Diabetes, der mit einer Hormonersatztherapie gut kontrolliert wurde, Hypothyreose, Hauterkrankungen, die keine systemische Therapie erforderten (z. B. Vitiligo), und andere Erkrankungen, die gut kontrolliert wurden und bei denen der Prüfarzt eine geringere Wahrscheinlichkeit feststellte Wiederauftreten (z. B. kindliches Asthma in Remission).

12. Haben Sie eine Vorgeschichte von schweren kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Es gibt schwerwiegende Herzrhythmus- oder Überleitungsanomalien wie ventrikuläre Arrhythmie und atrioventrikulären Block Ⅱ-Ⅲ Grades, die eine klinische Intervention erfordern;
    • Das durch die Fridericia-Methode korrigierte mittlere QT-Intervall (QTcF) betrug > 480 ms;
    • akutes Koronarsyndrom, dekompensierte Herzinsuffizienz, Aortendissektion, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse Grad 3 oder höher, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung auftreten;
    • Patienten mit Herzinsuffizienz oder linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % in der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) ≥II;
    • Hypertonie außerhalb der klinischen Kontrolle.
13. Frühere oder aktuelle interstitielle Lungenerkrankung (außer lokaler interstitieller Pneumonie, die durch Strahlentherapie induziert wird).
14. Nebenwirkungen einer früheren antineoplastischen Therapie sind nicht auf CTCAE-Grad 5,0 ≤ 1 zurückgekehrt (mit Ausnahme von Toxizität, die der Prüfarzt als kein Sicherheitsrisiko eingestuft hat, wie Alopezie, periphere Neurotoxizität Grad 2 und durch Hormonersatztherapie stabilisierte Hypothyreose).
15. Zerebrale parenchymale Metastasen oder meningeale Metastasen mit klinischen Symptomen wurden vom Prüfarzt für einen Einschluss als ungeeignet erachtet.
16. Hatte eine Immuntherapie erhalten und immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (irAE) Grad ≥3 entwickelt.
17. Der dritte interstitielle Erguss, der klinisch nicht beherrschbar war, wurde vom Untersucher als ungeeignet zum Einschluss beurteilt.
18. (Verlängerungsphase) hatte in den letzten 5 Jahren andere bösartige Tumore, ausgenommen Basalzellkarzinom der Haut, duktales Karzinom in situ und zervikales Karzinom in situ mit radikaler Operation.
19. Schwangere oder stillende Frauen.
20. Haben Sie eine Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
21. Psychische Störung oder schlechte Compliance.
22. Der Prüfarzt war der Ansicht, dass die Probanden in der Vorgeschichte andere schwere systemische Erkrankungen oder andere Gründe hatten, die sie für die Studie ungeeignet machten.