Studio della terapia cellulare anti-5T4 CAR-raNK nei tumori solidi localmente avanzati o metastatici

Criterio di inclusione:

1. I soggetti si offrono volontari per partecipare a questo studio clinico, sono pienamente consapevoli dello studio e hanno firmato il modulo di consenso informato (ICF). I soggetti sono disposti a seguire e in grado di completare tutte le procedure di prova.

2. Età: adulto all'età di 18-80 anni (entrambi inclusi), femmina o maschio. Pazienti con tumori solidi maligni avanzati, confermati istologicamente o citologicamente, che avevano fallito la terapia standard, o non avevano ricevuto alcuna terapia standard, o non erano eleggibili per la terapia standard in questa fase; Parte B: Pazienti con specifici tipi di tumori primari, tra cui:

   • Coorte 1: carcinoma polmonare non a piccole cellule con progressione della malattia o intolleranza dopo almeno due terapie sistemiche; Per i pazienti con mutazioni note sensibili al recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), fusione genica della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) o altra positività del gene driver, la progressione deve essere seguita da un'appropriata terapia mirata.
   • Coorte 2: carcinoma mammario, negativo per recettore del progesterone (PR), recettore per gli estrogeni (ER) e recettore per il fattore di crescita epidermico umano-2 (HER2), trattato con almeno un agente chemioterapico sistemico.
   • Coorte 3: cancro del colon-retto con progressione della malattia o intolleranza dopo almeno due terapie sistemiche.
   • Coorte 4: Mesotelioma con progressione della malattia o intolleranza dopo almeno due terapie sistemiche.
   • Coorte 5: altri tumori con alta espressione dell'antigene 5T4.
3. Punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤1 e tempo di sopravvivenza atteso > 3 mesi.
4. (Parte A) Secondo RECIST v1.1, esiste almeno una lesione tumorale valutabile; (Parte B) Secondo RECIST v1.1, esiste almeno una lesione tumorale misurabile (una lesione all'interno del campo di radiazioni precedenti non può essere mirata a meno che non vi sia evidenza radiografica di progressione o persistenza dopo 3 mesi di radiazioni).
5. La funzionalità degli organi durante lo screening deve soddisfare i seguenti criteri:

6. Sistema ematologico (nessuna trasfusione di sangue o trattamento con stimolatore ematopoietico entro 14 giorni)

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L
   • Piastrine (PLT) ≥75×109/L
   • Emoglobina (Hb) ≥85g/L
   • Funzione epatica
   • Bilirubina totale (TBIL) ≤1,5 ​​× ULN
   • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤3×ULN;
   • Pazienti con metastasi epatiche o cancro al fegato: ≤5×ULN
   • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤3×ULN;
   • Pazienti con metastasi epatiche o carcinoma epatico: ≤5×ULN Funzionalità renale
   • Creatinina (Cr) ≤1,5 ​​× ULN
   • Clearance della creatinina (Ccr) (da calcolare solo quando Cr > 1,5× ULN) > -50 ml/min/1,73 m2 (Formula di Cockcroft-Gault) Funzione di coagulazione
   • Tempo di trombina parziale attivato (APTT) ≤1,5×ULN
   • Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤1,5 ​​× ULN
7. I soggetti in età riproduttiva e i loro partner devono accettare di non avere pianificazione familiare e di utilizzare metodi contraccettivi efficaci (metodi ormonali o di barriera o astinenza, ecc.) per 6 mesi dalla firma dell'ICF fino alla somministrazione dell'ultima dose del farmaco oggetto dello studio; le donne in età riproduttiva devono avere un test di gravidanza sierologico negativo 7 giorni prima del loro primo utilizzo del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. - Hanno ricevuto una terapia antitumorale sistemica, inclusa la chemioterapia, l'immunoterapia e la radioterapia radicale, entro 4 settimane prima del loro primo utilizzo del farmaco in studio. I seguenti casi particolari dovrebbero essere valutati separatamente:

   • Il tempo dell'ultimo trattamento con nitrosourea o mitomicina C è inferiore a 6 settimane prima del primo utilizzo del farmaco in studio;
   • Il tempo dell'ultimo trattamento con fluorouracile e farmaci mirati a piccole molecole è inferiore a 2 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque fosse più lungo) dopo il primo utilizzo del farmaco in studio;
   • Il tempo dell'ultimo trattamento della medicina tradizionale cinese con indicazioni antitumorali era inferiore a 2 settimane dopo il primo utilizzo del farmaco in studio.
2. - Aver partecipato ad altri studi clinici e aver ricevuto qualsiasi farmaco o trattamento sperimentale non commercializzato entro 4 settimane prima del primo utilizzo del farmaco oggetto dello studio.
3. Qualsiasi precedente immunoterapia cellulare adottiva.
4. - Sono stati sottoposti a chirurgia d'organo maggiore (esclusa la biopsia dell'ago) o hanno subito traumi significativi entro 4 settimane prima del loro primo utilizzo del farmaco in studio, o hanno richiesto un intervento chirurgico elettivo durante il periodo di studio.
5. - Avere ricevuto glucocorticoidi sistemici (prednisone> 10 mg/die o una dose equivalente di un altro farmaco della stessa classe) o altri immunosoppressori entro 14 giorni prima dell'uso iniziale del farmaco in studio. Le eccezioni sono: glucocorticoidi locali, oculari, intraarticolari, intranasali e inalatori; uso a breve termine di glucocorticoidi per la profilassi (ad esempio, per prevenire l'allergia al mezzo di contrasto).
6. - Avere ricevuto vaccini vivi, attenuati, adenovirus o acido ribonucleico messaggero (mRNA) entro 4 settimane prima dell'uso iniziale del farmaco in studio o pianificare di ricevere questi vaccini durante il periodo di studio.
7. - Aver utilizzato farmaci immunomodulatori, inclusi ma non limitati a timosina, interleuchina-2, interferone, ecc., entro 14 giorni prima del loro primo utilizzo dei farmaci in studio.
8. Pazienti con infezione attiva che attualmente richiedono una terapia antinfettiva per via endovenosa.
9. Epatite b attiva (HBsAg positivo e DNA del virus dell'epatite b (HBV).
10. Pazienti con una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o altra malattia da immunodeficienza congenita acquisita o una storia di trapianto di organi.
11. Ha malattie autoimmuni attive o ha avuto malattie autoimmuni che possono ripresentarsi (ad esempio, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, malattia autoimmune della tiroide, vasculite, psoriasi, ecc.). Tranne nei seguenti casi: diabete di tipo 1 ben controllato con la terapia ormonale sostitutiva, ipotiroidismo, condizioni della pelle che non richiedevano una terapia sistemica (ad es. vitiligine) e altre condizioni che erano ben controllate e che secondo lo sperimentatore avevano meno probabilità di recidiva (per es., asma infantile in remissione).

12. Avere una storia di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, incluso ma non limitato a:

    • Sono presenti gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come l'aritmia ventricolare e il blocco atrioventricolare di grado Ⅱ-Ⅲ, che richiedono un intervento clinico;
    • L'intervallo QT medio (QTcF) corretto con il metodo Fridericia era > 480 ms;
    • Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus o altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari di grado 3 o superiore che si verificano entro 6 mesi prima della prima somministrazione;
    • Pazienti con insufficienza cardiaca o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% nella classificazione della New York Heart Association (NYHA) ≥II;
    • Ipertensione oltre il controllo clinico.
13. Pregressa o attuale malattia polmonare interstiziale (eccetto polmonite interstiziale locale indotta da radioterapia).
14. Gli effetti avversi della precedente terapia antineoplastica non sono tornati al grado CTCAE 5,0 ≤1 (eccetto per la tossicità che lo sperimentatore ha determinato essere priva di rischi per la sicurezza, come l'alopecia, la neurotossicità periferica di grado 2 e l'ipotiroidismo stabilizzato dalla terapia ormonale sostitutiva).
15. Le metastasi parenchimali cerebrali o le metastasi meningee con sintomi clinici sono state ritenute non idonee per l'inclusione dallo sperimentatore.
16. Aveva ricevuto immunoterapia e sviluppato eventi avversi immuno-correlati (irAE) di grado ≥3.
17. Il terzo versamento interstiziale, che non poteva essere controllato clinicamente, è stato giudicato dallo sperimentatore inadatto all'inclusione.
18. (Fase di estensione) ha avuto altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, esclusi il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma duttale in situ e il carcinoma cervicale in situ con un intervento chirurgico radicale.
19. Donne in gravidanza o in allattamento.
20. Avere una storia di abuso di alcol o droghe.
21. Disturbo mentale o scarsa compliance.
22. Lo sperimentatore ha ritenuto che i soggetti avessero una storia di altre gravi malattie sistemiche o altri motivi che li rendessero inadatti allo studio.