Badanie terapii komórkowej anty-5T4 CAR-raNK w miejscowo zaawansowanych lub przerzutowych guzach litych

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy zgłaszają się na ochotnika do udziału w tym badaniu klinicznym, są w pełni świadomi udziału w badaniu i podpisali formularz świadomej zgody (ICF). Badani są chętni do przestrzegania wszystkich procedur próbnych i są w stanie je ukończyć.

2. Wiek: osoba dorosła w wieku 18-80 lat (włącznie), kobieta lub mężczyzna. Pacjenci z zaawansowanymi złośliwymi guzami litymi, potwierdzonymi histologicznie lub cytologicznie, u których standardowa terapia zakończyła się niepowodzeniem, lub którzy nie mieli standardowej terapii lub nie kwalifikowali się do standardowej terapii na tym etapie; Część B: Pacjenci z określonymi typami guzów pierwotnych, w tym:

   • Kohorta 1: Niedrobnokomórkowy rak płuc z progresją choroby lub nietolerancją po co najmniej dwóch terapiach ogólnoustrojowych; W przypadku pacjentów ze znanymi mutacjami wrażliwymi na receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), fuzją genu kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) lub dodatnim wynikiem obecności innego genu sterującego, po wystąpieniu progresji należy zastosować odpowiednią terapię celowaną.
   • Kohorta 2: Rak piersi bez receptora progesteronu (PR), receptora estrogenu (ER) i receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2), leczony co najmniej jednym ogólnoustrojowym środkiem chemioterapeutycznym.
   • Kohorta 3: Rak jelita grubego z progresją choroby lub nietolerancją po co najmniej dwóch terapiach ogólnoustrojowych.
   • Kohorta 4: Międzybłoniak z progresją choroby lub nietolerancją po co najmniej dwóch terapiach ogólnoustrojowych.
   • Kohorta 5: Inne guzy z wysoką ekspresją antygenu 5T4.
3. Wynik Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 i oczekiwany czas przeżycia > 3 miesiące.
4. (Część A) Zgodnie z RECIST v1.1 istnieje co najmniej jedna możliwa do oceny zmiana nowotworowa; (Część B) Zgodnie z RECIST v1.1 istnieje co najmniej jedna mierzalna zmiana nowotworowa (zmiana w polu wcześniejszego naświetlania nie może być celem, chyba że istnieją radiograficzne dowody progresji lub utrzymywania się po 3 miesiącach napromieniania).
5. Czynność narządów podczas badania przesiewowego powinna spełniać następujące kryteria:

6. Układ hematologiczny (brak transfuzji krwi i leczenia stymulatorami hematopoezy w ciągu 14 dni)

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×109/l
   • Płytki krwi (PLT) ≥75×109/l
   • Hemoglobina (Hb) ≥85g/L
   • Czynność wątroby
   • Bilirubina całkowita (TBIL) ≤1,5 ​​× GGN
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3 × GGN;
   • Pacjenci z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby: ≤5×GGN
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3 × GGN;
   • Pacjenci z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby: ≤5×GGN Czynność nerek
   • Kreatynina (Cr) ≤1,5 ​​× GGN
   • Klirens kreatyniny (Ccr) (należy obliczyć tylko wtedy, gdy Cr > 1,5× GGN) > -50 ml/min/1,73 m2 (wzór Cockcrofta-Gaulta) Funkcja krzepnięcia
   • Czas częściowej trombiny po aktywacji (APTT) ≤1,5×GGN
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​× GGN
7. Osoby w wieku rozrodczym i ich partnerzy powinni wyrazić zgodę na nieplanowanie rodziny i stosowanie skutecznych metod antykoncepcji (metod hormonalnych, mechanicznych lub abstynencji itp.) przez 6 miesięcy od podpisania ICF do podania ostatniej dawki badanego leku; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny serologiczny test ciążowy na 7 dni przed pierwszym zastosowaniem badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymali ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym chemioterapię, immunoterapię i radykalną radioterapię, w ciągu 4 tygodni przed pierwszym zastosowaniem badanego leku. Następujące przypadki szczególne należy ocenić oddzielnie:

   • Czas ostatniego podania nitrozomocznika lub mitomycyny C jest krótszy niż 6 tygodni przed pierwszym zastosowaniem badanego leku;
   • Czas ostatniego leczenia fluorouracylem i lekami celowanymi drobnocząsteczkowymi jest krótszy niż 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów był dłuższy) po pierwszym zastosowaniu badanego leku;
   • Czas ostatniego leczenia tradycyjnej medycyny chińskiej ze wskazań przeciwnowotworowych wynosił mniej niż 2 tygodnie po pierwszym zastosowaniu badanego leku.
2. Uczestniczyli w innych badaniach klinicznych i otrzymywali dowolny badany lek lub leczenie, które nie znajdowały się na rynku, w ciągu 4 tygodni przed pierwszym użyciem badanego leku.
3. Jakakolwiek wcześniejsza adopcyjna immunoterapia komórkowa.
4. Przeszli poważną operację narządu (z wyłączeniem biopsji igłowej) lub doznali znacznego urazu w ciągu 4 tygodni przed pierwszym zastosowaniem badanego leku lub wymagali planowej operacji w okresie objętym badaniem.
5. Otrzymywali ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy (prednizon > 10 mg/dobę lub równoważną dawkę innego leku z tej samej klasy) lub inne leki immunosupresyjne w ciągu 14 dni przed pierwszym zastosowaniem badanego leku. Wyjątkami są: miejscowe, do oczu, dostawowe, donosowe i wziewne glikokortykosteroidy; krótkotrwałe stosowanie glikokortykosteroidów w profilaktyce (np. w celu zapobiegania alergii na kontrast).
6. Otrzymali żywe, atenuowane szczepionki adenowirusowe lub informacyjne szczepionki z kwasem rybonukleinowym (mRNA) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym zastosowaniem badanego leku lub planują otrzymać te szczepionki w okresie badania.
7. stosowali leki immunomodulujące, w tym między innymi tymozynę, interleukinę-2, interferon itp., w ciągu 14 dni przed pierwszym użyciem badanych leków.
8. Pacjenci z czynną infekcją, którzy obecnie wymagają dożylnego leczenia przeciwinfekcyjnego.
9. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu b (HBsAg dodatnie i DNA wirusa zapalenia wątroby typu b (HBV).
10. Pacjenci ze stwierdzoną historią zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub inną nabytą, wrodzoną chorobą niedoboru odporności lub po przeszczepieniu narządu w wywiadzie.
11. Mają aktywne choroby autoimmunologiczne lub choroby autoimmunologiczne, które mogą nawrócić (np. toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, autoimmunologiczna choroba tarczycy, zapalenie naczyń, łuszczyca itp.). Z wyjątkiem następujących przypadków: cukrzyca typu 1, która była dobrze kontrolowana hormonalną terapią zastępczą, niedoczynność tarczycy, choroby skóry, które nie wymagały leczenia ogólnoustrojowego (np. nawrót (np. astma dziecięca w okresie remisji).

12. Mieć historię poważnych chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, w tym między innymi:

    • Istnieją poważne zaburzenia rytmu serca lub przewodzenia, takie jak arytmia komorowa i blok przedsionkowo-komorowy Ⅱ-Ⅲ stopnia, które wymagają interwencji klinicznej;
    • Średni odstęp QT (QTcF) skorygowany metodą Fridericia wynosił > 480 ms;
    • Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, rozwarstwienie aorty, udar lub inne zdarzenia sercowo-naczyniowe i naczyniowo-mózgowe stopnia 3. lub wyższego występujące w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem;
    • Pacjenci z niewydolnością serca lub frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50% w klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) ≥II;
    • Nadciśnienie poza kontrolą kliniczną.
13. Przebyta lub obecna śródmiąższowa choroba płuc (z wyjątkiem miejscowego śródmiąższowego zapalenia płuc wywołanego radioterapią).
14. Działania niepożądane wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie powróciły do ​​stopnia 5,0 ≤1 wg CTCAE (z wyjątkiem toksyczności, którą badacz określił jako nie zagrażającą bezpieczeństwu, takiej jak łysienie, neurotoksyczność obwodowa stopnia 2 i niedoczynność tarczycy ustabilizowana hormonalną terapią zastępczą).
15. Przerzuty do miąższu mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych z objawami klinicznymi zostały uznane przez badacza za nieodpowiednie do włączenia.
16. Otrzymał immunoterapię i wystąpiły zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia ≥3 (irAE).
17. Trzeci wysięk śródmiąższowy, którego nie można było kontrolować klinicznie, został uznany przez badacza za nieodpowiedni do włączenia.
18. (faza przedłużenia) miał inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat, z wyłączeniem raka podstawnokomórkowego skóry, raka przewodowego in situ i raka in situ szyjki macicy z radykalnym zabiegiem chirurgicznym.
19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
20. Masz historię nadużywania alkoholu lub narkotyków.
21. Zaburzenia psychiczne lub słaba zgodność.
22. Badacz uznał, że osoby badane miały historię innych poważnych chorób ogólnoustrojowych lub inne przyczyny, które czyniły ich nieodpowiednimi do badania.