Tutkimus anti-5T4 CAR-raNK -soluterapiasta paikallisesti edenneissä tai metastaattisissa kiinteissä kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Koehenkilöt osallistuvat vapaaehtoisesti tähän kliiniseen tutkimukseen, ovat täysin tietoisia tutkimuksesta ja ovat allekirjoittaneet tietoisen suostumuslomakkeen (ICF). Koehenkilöt ovat halukkaita seuraamaan ja pystymään suorittamaan kaikki koemenettelyt.

2. Ikä: aikuinen 18-80-vuotiaana (molemmat mukaan lukien), nainen tai mies. Potilaat, joilla on edenneet pahanlaatuiset kiinteät kasvaimet, jotka on vahvistettu histologisesti tai sytologisesti ja jotka eivät olleet saaneet standardihoitoa tai joilla ei ollut standardihoitoa tai jotka eivät olleet oikeutettuja standardihoitoon tässä vaiheessa; Osa B: Potilaat, joilla on tietyt primaariset kasvaintyypit, mukaan lukien:

   • Kohortti 1: Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, johon liittyy sairauden eteneminen tai intoleranssi vähintään kahden systeemisen hoidon jälkeen; Potilaille, joilla on tunnetusti epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) herkkiä mutaatioita, anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) geenifuusiota tai muuta geenipositiivista, etenemistä on seurattava asianmukaisella kohdennetulla hoidolla.
   • Kohortti 2: Rintasyöpä, negatiivinen progesteronireseptorin (PR), estrogeenireseptorin (ER) ja ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori-2:n (HER2) suhteen, hoidettu vähintään yhdellä systeemisellä kemoterapia-aineella.
   • Kohortti 3: Kolorektaalisyöpä, johon liittyy sairauden eteneminen tai intoleranssi vähintään kahden systeemisen hoidon jälkeen.
   • Kohortti 4: Mesoteliooma, johon liittyy sairauden eteneminen tai intoleranssi vähintään kahden systeemisen hoidon jälkeen.
   • Kohortti 5: Muut kasvaimet, joissa on korkea antigeenin 5T4 ekspressio.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -pistemäärä ≤1 ja odotettu eloonjäämisaika > 3 kuukautta.
4. (Osa A) RECIST v1.1:n mukaan on olemassa ainakin yksi arvioitava kasvainleesio; (Osa B) RECIST v1.1:n mukaan on olemassa ainakin yksi mitattavissa oleva kasvainleesio (aiheisen säteilyn alueella olevaa vauriota ei voida kohdistaa, ellei radiologisesti ole todisteita etenemisestä tai pysyvyydestä 3 kuukauden säteilytyksen jälkeen).
5. Seulonnan aikana elinten toiminnan tulee täyttää seuraavat kriteerit:

6. Hematologinen järjestelmä (ei verensiirtoa tai hematopoieettista stimulaattorihoitoa 14 päivän kuluessa)

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5×109/l
   • Verihiutale (PLT) ≥75×109/l
   • Hemoglobiini (Hb) ≥85g/l
   • Maksan toiminta
   • Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × ULN
   • alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 3 × ULN;
   • Potilaat, joilla on maksaetäpesäkkeitä tai maksasyöpä: ≤5 × ULN
   • aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 3 × ULN;
   • Potilaat, joilla on maksaetäpesäkkeitä tai maksasyöpä: ≤5 × ULN Munuaisten toiminta
   • Kreatiniini (Cr) ≤ 1,5 × ULN
   • Kreatiniinipuhdistuma (Ccr) (lasketaan vain, kun Cr > 1,5 × ULN) > -50 ml/min/1,73 m2 (Cockcroft-Gault-kaava) Koagulaatiotoiminto
   • Aktivoitu osittainen trombiiniaika (APTT) ≤1,5 ​​× ULN
   • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5 ​​× ULN
7. Hedelmällisessä iässä olevien koehenkilöiden ja heidän kumppaniensa tulee suostua siihen, ettei heillä ole perhesuunnittelua ja että he käyttävät tehokkaita ehkäisymenetelmiä (hormonaali- tai estemenetelmät tai raittius jne.) 6 kuukauden ajan ICF:n allekirjoittamisesta siihen asti, kunnes viimeinen tutkimuslääkeannos annetaan; hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen serologinen raskaustesti 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä.

Poissulkemiskriteerit:

1. He ovat saaneet systeemistä kasvainten vastaista hoitoa, mukaan lukien kemoterapia, immunoterapia ja radikaali sädehoito, 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä. Seuraavat erityistapaukset tulee arvioida erikseen:

   • Viimeisen nitrosourean tai mitomysiini C:n hoidon aika on alle 6 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä;
   • Fluorourasiilin ja pienimolekyylisten kohdelääkkeiden viimeisen hoidon aika on alle 2 viikkoa tai 5 lääkkeen puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi oli pidempi) tutkimuslääkkeen ensimmäisen käytön jälkeen;
   • Perinteisen kiinalaisen lääketieteen viimeinen hoito kasvainindikaatioilla oli alle 2 viikkoa tutkimuslääkkeen ensimmäisestä käyttökerrasta.
2. ovat osallistuneet muihin kliinisiin tutkimuksiin ja saaneet mitä tahansa markkinoimatonta tutkimuslääkettä tai hoitoa 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä.
3. Mikä tahansa aikaisempi adoptiivinen soluimmunoterapia.
4. Heille on tehty suuri elinleikkaus (lukuun ottamatta neulabiopsiaa) tai heillä on ollut merkittävä trauma 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä, tai he ovat vaatineet elektiivistä leikkausta tutkimusjakson aikana.
5. olet saanut systeemisiä glukokortikoideja (prednisoni> 10 mg/vrk tai vastaava annos toista saman luokan lääkettä) tai muita immunosuppressantteja 14 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä. Poikkeuksia ovat: paikalliset, okulaariset, nivelensisäiset, intranasaaliset ja inhaloitavat glukokortikoidit; glukokortikoidien lyhytaikainen käyttö ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergian estämiseksi).
6. olet saanut eläviä, heikennettyjä, adenovirus- tai lähettiribonukleiinihapporokotteita (mRNA) 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä tai aiot saada näitä rokotteita tutkimusjakson aikana.
7. ovat käyttäneet immunomoduloivia lääkkeitä, mukaan lukien mutta ei rajoittuen tymosiiniin, interleukiini-2:een, interferoniin jne., 14 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeiden ensimmäistä käyttöä.
8. Potilaat, joilla on aktiivinen infektio ja jotka tarvitsevat tällä hetkellä suonensisäistä infektiolääkitystä.
9. Aktiivinen hepatiitti b (HBsAg-positiivinen ja hepatiitti b -viruksen (HBV) DNA).
10. Potilaat, joilla on aiemmin ollut HIV-infektio tai muu hankittu, synnynnäinen immuunipuutosairaus tai joilla on aiemmin ollut elinsiirto.
11. sinulla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai sinulla on ollut autoimmuunisairauksia, jotka todennäköisesti uusiutuvat (esim. systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, autoimmuuni kilpirauhassairaus, vaskuliitti, psoriaasi jne.). Lukuun ottamatta seuraavia tapauksia: tyypin 1 diabetes, joka oli hyvin hallinnassa hormonikorvaushoidolla, kilpirauhasen vajaatoiminta, ihosairaudet, jotka eivät vaatineet systeemistä hoitoa (esim. vitiligo) ja muut sairaudet, jotka olivat hyvin hallinnassa ja jotka tutkijan mukaan olivat vähemmän todennäköisiä toistuu (esim. lapsuuden astma remissiossa).

12. Sinulla on ollut vakavia sydän- ja aivoverisuonisairauksia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

    • On olemassa vakavia sydämen rytmi- tai johtumishäiriöitä, kuten kammiorytmiä ja Ⅱ-Ⅲ-asteista eteiskammiokatkoa, jotka vaativat kliinistä hoitoa;
    • Keskimääräinen QT-aika (QTcF) Fridericia-menetelmällä korjattuna oli > 480 ms;
    • Akuutti sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta, aortan dissektio, aivohalvaus tai muut asteen 3 tai sitä korkeammat kardiovaskulaariset ja aivoverisuonitapahtumat, jotka ilmenevät 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä antoa;
    • Potilaat, joilla on sydämen vajaatoiminta tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % New York Heart Associationin (NYHA) luokituksessa ≥ II;
    • Kliinisen hallinnan ulkopuolella oleva hypertensio.
13. Aiempi tai nykyinen interstitiaalinen keuhkosairaus (paitsi sädehoidon aiheuttama paikallinen interstitiaalinen keuhkokuume).
14. Aiemman antineoplastisen hoidon haittavaikutukset eivät ole palanneet CTCAE-asteelle 5,0 ≤1 (lukuun ottamatta toksisuutta, jonka tutkija ei todennut aiheuttavan turvallisuusriskiä, ​​kuten hiustenlähtö, asteen 2 perifeerinen neurotoksisuus ja hormonikorvaushoidolla stabiloitu kilpirauhasen vajaatoiminta).
15. Tutkija katsoi, että aivoparenkymaaliset etäpesäkkeet tai aivokalvon metastaasit, joilla oli kliinisiä oireita, eivät olleet sopivia sisällytettäväksi.
16. Hän oli saanut immunoterapiaa ja hänelle kehittyi asteen ≥3 immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia (irAE).
17. Kolmannen interstitiaalisen effuusion, jota ei voitu hallita kliinisesti, tutkija katsoi sopimattomaksi sisällytettäväksi.
18. (pidennysvaihe) oli muita pahanlaatuisia kasvaimia viimeisen 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta ihon tyvisolusyöpää, duktaalista karsinoomaa in situ ja kohdunkaulan karsinoomaa in situ radikaalilla leikkauksella.
19. Raskaana oleville tai imettäville naisille.
20. Sinulla on ollut alkoholin tai huumeiden väärinkäyttöä.
21. Mielenterveyshäiriö tai huono suostumus.
22. Tutkija katsoi, että koehenkilöillä oli aiemmin ollut muita vakavia systeemisiä sairauksia tai muita syitä, jotka tekivät heistä sopimattomia tutkimukseen.