Studie pembrolizumabu s lenvatinibem u žen s pokročilým děložním karcinosarkomem

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzené perzistující/recidivující karcinosarkomy dělohy nebo vaječníků. Pro tuto studii musí histologická diagnóza karcinosarkomu zahrnovat identifikaci maligních epiteliálních a mezenchymálních komponent vysokého stupně. Mezenchymální složka může být homologní nebo heterologní.
• Vhodné jsou pacientky se známou mikrosatelitně stabilní (MSS), vysokou mikrosatelitní nestabilitou (MSI-H), zdatným v opravě mismatch (pMMR) a s nedostatečnou opravou mismatch (dMMR) děložního nebo ovariálního karcinosarkomu.

• Pacienti museli mít 1 předchozí chemoterapeutický režim na bázi platiny a mohli dostat až 3 předchozí linie systémové terapie.

  • Veškerá chemoterapie musí být dokončena alespoň 3 týdny před zahájením studijní terapie
  • Hormonální terapie se NEBUDE počítat jako předchozí léčebná linie.
  • Veškerá hormonální terapie pro léčbu endometriálních nebo ovariálních karcinosarkomů musí být ukončena nejméně jeden týden před zahájením studijní terapie.
  • Předchozí Bevacizumab je také povolen a musí být alespoň 3 týdny před zahájením studijní terapie.
  • Předchozí Parp-inhibitory jsou také povoleny a musí být alespoň 3 týdny před zahájením studijní terapie.
• Věk ≥18 let v době informovaného souhlasu
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní HIV na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od registrace.

• účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

  • Nejedná se o WOCBP, jak je definováno v příloze B nebo
  • WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby (MK a nebo jakýkoli aktivní komparátor/kombinace) řídit pokyny pro antikoncepci v příloze B plus 30 dnů (menstruační cyklus) pro studijní léčbu s rizikem genotoxicity] po poslední dávce studijní léčby.
• Účastník (poskytne písemný informovaný souhlas se studií.
• Mít výkonnostní stav ECOG Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1.
• Mít dostatečnou orgánovou funkci. Hodnocení musí být shromážděno do 7 dnů před zahájením studijní léčby.

• Laboratorní hodnoty adekvátní orgánové funkce Hematologické

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/μL
  • Krevní destičky ≥100 000/μL
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl Renální
  • Clearance kreatininu (CrCL) nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) CrCL ≥51 ml/minutu odhadnuté pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice, 24hodinového testu moči nebo jiného validovaného testu podle místní praxe (např. odhadovaná GFR): Odhadovaný CrCL = (140 let [roků]) × hmotnost (kg) × 0,85 sérového kreatininu (mg/dl) × 72 Jaterní
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu ≤ 3 × ULN)
  • AST, ALT a ALP ≤3 × ULN (≤5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami)3 Štítná žláza
  • TSH TSH v normálních mezích (TSH

• Alespoň 1 měřitelná cílová léze podle RECIST 1.1 včetně následujících: Léze umístěné v dříve ozářené oblasti jsou považovány za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.

  • Nenodální léze, která měří ≥1,0 ​​cm v nejdelším průměru
  • Léze lymfatických uzlin (LN), která měří ≥1,5 cm v krátké ose
  • Léze je vhodná pro opakované měření pomocí počítačové tomografie/magnetické rezonance (CT/MRI). Léze, které podstoupily externí radioterapii (EBRT) nebo lokoregionální terapii, musí vykazovat rentgenový důkaz následného růstu.
• Adekvátně kontrolovaný krevní tlak (TK) s antihypertenzními léky nebo bez nich, definovaný jako TK ≤ 150/90 mm Hg při screeningu a žádná změna antihypertenzních léků během 1 týdne před C1D1.

Kritéria vyloučení:

• byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
• podstoupil předchozí léčbu VEGF TKI, která mimo jiné zahrnuje: lenvatinib, lucitinib, cederinib a cabozantonib
• Účastnil se studie zkoumané látky a dostal studijní terapii zaměřenou na rakovinu během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.

Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně.

Poznámka: Pokud účastník podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

• Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu.
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Steroidy jako kontrastní premedikace CT vyšetření jsou povoleny
• Použití inhalačních nebo topických kortikosteroidů je povoleno
• Použití mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 2 let.

Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), které prošly potenciálně kurativní terapií, nejsou vyloučeny.

• Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní léčby.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na: probíhající nebo aktivní infekce (kromě nekomplikované infekce močových cest), intersticiální plicní onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitida, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/zneužívání návykových látek /sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Má známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; a cirhóza. U pacientů s prokázanou infekcí chronickou hepatitidou B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, je-li indikována. Pacienti s infekcí hepatitidou C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době na léčbě, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza).
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Gastrointestinální malabsorpce, gastrointestinální anastomóza nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit absorpci lenvatinibu.
• Má již existující gastrointestinální nebo negastrointestinální píštěl ≥3.
• Radiografický důkaz velké invaze/infiltrace krevních cév. Vzhledem k potenciálnímu riziku závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou tumoru po léčbě lenvatinibem je třeba zvážit stupeň nádorové invaze/infiltrace velkých krevních cév.
• Klinicky významná hemoptýza nebo krvácení z nádoru během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• Významné kardiovaskulární poškození během 12 měsíců od první dávky studovaného léku: jako je anamnéza městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda (CVA), cévní mozková příhoda nebo srdeční arytmie související s hemodynamickou nestabilitou.
• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
• Známá nesnášenlivost studované léčby (nebo kterékoli pomocné látky).
• Účastníci s proteinurií >1+ při testování moči pomocí měrky podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie. Účastníci s bílkovinami v moči ≥1 g/24 h nebudou způsobilí.
• Prodloužení QTc intervalu na >480 ms.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) pod institucionálním normálním rozsahem, jak bylo stanoveno multigovaným akvizičním skenem (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO).