Eine Studie zu Pembrolizumab mit Lenvatinib bei Frauen mit fortgeschrittenem Uteruskarzinomsarkom

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigte persistierende/rezidivierende Uterus- oder Ovarialsarkome. Für diese Studie muss eine histologische Diagnose des Karzinosarkoms die Identifizierung hochgradiger maligner epithelialer und mesenchymaler Komponenten umfassen. Die mesenchymale Komponente kann homolog oder heterolog sein.
• Patienten mit bekanntem Mikrosatelliten-stabilem (MSS), Mikrosatelliten-Instabilität hoch (MSI-H), Mismatch-Reparatur-kompetentem (pMMR) und Mismatch-Reparatur-defizientem (dMMR) Uterus- oder Ovarialkarzinomsarkom sind geeignet.

• Die Patienten müssen 1 vorheriges platinbasiertes Chemotherapieschema erhalten haben und können bis zu 3 vorherige systemische Therapielinien erhalten haben.

  • Alle Chemotherapien müssen mindestens 3 Wochen vor Beginn der Studientherapie abgeschlossen sein
  • Die Hormontherapie zählt NICHT als vorherige Behandlungslinie.
  • Jede Hormontherapie zur Behandlung von Karzinosarkomen des Endometriums oder der Eierstöcke muss mindestens eine Woche vor Beginn der Studientherapie abgesetzt werden.
  • Eine vorherige Bevacizumab-Einnahme ist ebenfalls erlaubt und muss mindestens 3 Wochen vor Beginn der Studientherapie erfolgen.
  • Vorherige Parp-Hemmer sind ebenfalls erlaubt und müssen mindestens 3 Wochen vor Beginn der Studientherapie vorliegen.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
• HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach Registrierung sind für diese Studie geeignet.

• Die Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  • Kein WOCBP im Sinne von Anhang B oder
  • Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang B während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung(en) (MK und/oder aktives Vergleichspräparat/Kombination) plus 30 Tage (ein Menstruationszyklus) zu befolgen für Studienbehandlungen mit dem Risiko einer Genotoxizität] nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Der Teilnehmer (erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.
• Einen ECOG-Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1 haben.
• Haben Sie eine ausreichende Organfunktion. Die Bewertungen müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung abgeholt werden.

• Angemessene Organfunktion Laborwerte Hämatologisch

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl
  • Blutplättchen ≥100.000/μl
  • Hämoglobin ≥9,0 g/dL Nieren
  • Kreatinin-Clearance (CrCL) oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) CrCL von ≥51 ml/Minute, geschätzt entweder anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung, eines 24-Stunden-Urintests oder eines anderen validierten Tests gemäß lokaler Praxis (z. B. geschätzte GFR): Geschätzt CrCL = (140-Alter [Jahre]) × Gewicht (kg) × 0,85 Serumkreatinin (mg/dl) × 72 Leber
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Bilirubinspiegel von ≤ 3 × ULN haben, können aufgenommen werden)
  • AST, ALT und ALP ≤3 × ULN (≤5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)3 Schilddrüse
  • TSH TSH innerhalb normaler Grenzen (TSH

• Mindestens 1 messbare Zielläsion gemäß RECIST 1.1, einschließlich der folgenden: Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.

  • Nicht nodale Läsion, die im längsten Durchmesser ≥ 1,0 cm misst
  • Lymphknoten (LN) Läsion, die in der kurzen Achse ≥ 1,5 cm misst
  • Die Läsion ist für eine Wiederholungsmessung mittels Computertomographie/Magnetresonanztomographie (CT/MRT) geeignet. Läsionen, die einer externen Strahlentherapie (EBRT) oder lokoregionären Therapie unterzogen wurden, müssen röntgenologisch Hinweise auf nachfolgendes Wachstum aufweisen.
• Angemessen kontrollierter Blutdruck (BP) mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente, definiert als BP ≤ 150/90 mm Hg beim Screening und keine Änderung der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb von 1 Woche vor C1D1.

Ausschlusskriterien:

• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
• Hat eine vorherige Therapie mit einem VEGF-TKI erhalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Lenvatinib, Lucitinib, Cederinib und Cabozantonib
• Hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine krebsgerichtete Studientherapie erhalten.

Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein.

Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Steroide als CT-Kontrastprämedikation sind erlaubt
• Die Anwendung von inhalativen oder topischen Kortikosteroiden ist erlaubt
• Die Anwendung von Mineralocorticoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 2 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat.

Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. Mammakarzinom, Zervixkarzinom in situ), die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, sind nicht ausgeschlossen.

• Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Anzeichen einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne die Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anhaltende oder aktive Infektion (außer bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen), interstitielle Lungenerkrankung oder aktive, nicht infektiöse Pneumonitis, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankung/Substanzmissbrauch /soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Hat eine bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; und Zirrhose. Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis B (HBV)-Infektion darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein. Patienten mit einer Hepatitis C (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, kommen in Frage, wenn sie eine nicht nachweisbare Viruslast haben.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Gastrointestinale Malabsorption, gastrointestinale Anastomose oder jede andere Erkrankung, die die Resorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnte.
• Hat eine vorbestehende gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fistel Grad ≥ 3.
• Röntgennachweis einer größeren Blutgefäßinvasion/-infiltration. Der Grad der Tumorinvasion/Infiltration großer Blutgefäße sollte wegen des potenziellen Risikos schwerer Blutungen im Zusammenhang mit einer Tumorschrumpfung/-nekrose nach einer Lenvatinib-Therapie berücksichtigt werden.
• Klinisch signifikante Hämoptyse oder Tumorblutung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Signifikante kardiovaskuläre Beeinträchtigung innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments: z. B. Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz größer als Klasse II der New York Heart Association (NYHA), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall (CVA), Schlaganfall oder assoziierte Herzrhythmusstörungen mit hämodynamischer Instabilität.
• Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.
• Bekannte Unverträglichkeit gegenüber Studienbehandlungen (oder einem der sonstigen Bestandteile).
• Teilnehmer mit Proteinurie >1+ bei Urinteststreifen werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie unterzogen. Teilnehmer mit Urinprotein ≥1 g/24 h sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Verlängerung des QTc-Intervalls auf >480 ms.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unterhalb des institutionellen Normalbereichs, wie durch Multigated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO) bestimmt.