Un estudio de pembrolizumab con lenvatinib en mujeres con carcinosarcoma uterino avanzado

Criterios de inclusión:

• Carcinosarcomas uterinos u ováricos persistentes/recurrentes confirmados histológicamente. Para este estudio, un diagnóstico histológico de carcinosarcoma debe incluir la identificación de componentes epiteliales y mesenquimales malignos de alto grado. El componente mesenquimatoso puede ser homólogo o heterólogo.
• Los pacientes con carcinosarcoma uterino u ovárico conocido estable de microsatélites (MSS), inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H), competente en reparación de desajustes (pMMR) y deficiente en reparación de desajustes (dMMR) son elegibles.

• Los pacientes deben haber recibido 1 régimen previo de quimioterapia basada en platino y podrían haber recibido hasta 3 líneas previas de terapia sistémica.

  • Toda la quimioterapia debe haberse completado al menos 3 semanas antes del inicio de la terapia del estudio.
  • La Terapia Hormonal NO contará como línea de tratamiento previo.
  • Toda la terapia hormonal para el tratamiento de carcinosarcomas de endometrio u ovario debe suspenderse al menos una semana antes del inicio de la terapia del estudio.
  • Bevacizumab previo también está permitido y debe ser al menos 3 semanas antes del inicio de la terapia del estudio.
  • También se permiten inhibidores de Parp previos y deben ser al menos 3 semanas antes del inicio de la terapia del estudio.
• Edad ≥18 años en el momento del consentimiento informado
• Los pacientes infectados por el VIH que reciben una terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores al registro son elegibles para este ensayo.

• La participante es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

  • No es un WOCBP como se define en el Apéndice B o
  • Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice B durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis de los tratamientos del estudio (MK o cualquier comparador activo/combinación) más 30 días (un ciclo de menstruación) para tratamientos del estudio con riesgo de genotoxicidad] después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• El participante (proporciona su consentimiento informado por escrito para el estudio.
• Tener un estado funcional ECOG del Grupo Oncológico Cooperativo del Este de 0 o 1.
• Tener una función orgánica adecuada. Las evaluaciones deben recopilarse dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

• Función de Órgano Adecuada Valores de Laboratorio Hematológico

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μL
  • Plaquetas ≥100 000/μL
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dl Renal
  • Aclaramiento de creatinina (CrCL) o tasa de filtración glomerular estimada (TFG) CrCL de ≥51 ml/minuto estimado utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault, una prueba de orina de 24 horas u otra prueba validada según la práctica local (p. ej., TFG estimada): estimada CrCL = (140-edad [años]) × peso (kg) × 0,85 creatinina sérica (mg/dL) × 72 Hepático
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina ≤ 3 x LSN)
  • AST, ALT y ALP ≤3 × ULN (≤5 × ULN para participantes con metástasis hepáticas)3 Tiroides
  • TSH TSH dentro de los límites normales (TSH

• Al menos 1 lesión diana medible según RECIST 1.1 que incluya lo siguiente: Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.

  • Lesión no ganglionar que mide ≥1,0 ​​cm en el diámetro más largo
  • Lesión de ganglio linfático (LN) que mide ≥1,5 cm en el eje corto
  • La lesión es apta para repetir la medición mediante tomografía computarizada/imagen por resonancia magnética (CT/MRI). Las lesiones que han recibido radioterapia de haz externo (EBRT) o terapia locorregional deben mostrar evidencia radiográfica de crecimiento posterior.
• Presión arterial (PA) adecuadamente controlada con o sin medicamentos antihipertensivos, definida como BP ≤150/90 mm Hg en la selección y sin cambios en los medicamentos antihipertensivos dentro de 1 semana antes de C1D1.

Criterio de exclusión:

• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137 ).
• Ha recibido terapia previa con un VEGF TKI que incluye, entre otros: lenvatinib, lucitinib, cederinib y cabozantonib
• Ha participado en un estudio de un agente en investigación y ha recibido una terapia de estudio dirigida contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles.

Nota: Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.

• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Se permiten esteroides como premedicación con contraste de tomografía computarizada
• Se permite el uso de corticoides inhalados o tópicos
• Se permite el uso de mineralocorticoides (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 2 años.

Nota: Los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidas.

• Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras: infección en curso o activa (excepto infección del tracto urinario no complicada), enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/abuso de sustancias /situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos de estudio.
• Tiene una enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis viral activa, alcohólica u otra; y cirrosis. Para los pacientes con evidencia de infección crónica por hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada. Los pacientes con antecedentes de infección por hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral indetectable.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Malabsorción gastrointestinal, anastomosis gastrointestinal o cualquier otra condición que pueda afectar la absorción de lenvatinib.
• Tiene una fístula gastrointestinal o no gastrointestinal preexistente de Grado ≥3.
• Evidencia radiográfica de invasión/infiltración de vasos sanguíneos importantes. Se debe considerar el grado de invasión/infiltración tumoral de los principales vasos sanguíneos debido al riesgo potencial de hemorragia grave asociada con la reducción/necrosis del tumor después del tratamiento con lenvatinib.
• Hemoptisis clínicamente significativa o sangrado tumoral dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Deterioro cardiovascular significativo dentro de los 12 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio: como antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (ACV), o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
• Intolerancia conocida a los tratamientos del estudio (o a alguno de los excipientes).
• Los participantes con proteinuria >1+ en la prueba de tira reactiva de orina se someterán a una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los participantes con proteína en orina ≥1 g/24 h no serán elegibles.
• Prolongación del intervalo QTc a >480 ms.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) por debajo del rango normal institucional según lo determinado por exploración de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).