Um estudo de pembrolizumabe com lenvatinibe em mulheres com carcinossarcoma uterino avançado

Critério de inclusão:

• Carcinossarcomas uterinos ou ovarianos persistentes/recorrentes histologicamente confirmados. Para este estudo, um diagnóstico histológico de carcinossarcoma deve incluir a identificação de componentes epiteliais e mesenquimais malignos de alto grau. O componente mesenquimal pode ser homólogo ou heterólogo.
• Pacientes com microssatélite estável conhecido (MSS), alta instabilidade de microssatélites (MSI-H), reparação proficiente de incompatibilidade (pMMR) e carcinossarcoma uterino ou ovariano deficiente na reparação incompatível (dMMR) são elegíveis.

• Os pacientes devem ter 1 regime anterior de quimioterapia à base de platina e podem ter recebido até 3 linhas anteriores de terapia sistêmica.

  • Toda a quimioterapia deve ter sido concluída pelo menos 3 semanas antes do início da terapia do estudo
  • A terapia hormonal NÃO contará como linha de tratamento anterior.
  • Toda terapia hormonal para tratamento de carcinossarcomas endometriais ou ovarianos deve ser descontinuada pelo menos uma semana antes do início da terapia em estudo.
  • Bevacizumabe anterior também é permitido e deve ser feito pelo menos 3 semanas antes do início da terapia do estudo.
  • Inibidores de Parp anteriores também são permitidos e devem ser pelo menos 3 semanas antes do início da terapia do estudo.
• Idade ≥18 anos no momento do consentimento informado
• Pacientes infectados pelo HIV em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses após o registro são elegíveis para este estudo.

• A participante é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

  • Não é um WOCBP conforme definido no Apêndice B ou
  • Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice B durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do(s) tratamento(s) do estudo (MK e ou qualquer comparador/combinação ativo) mais 30 dias (um ciclo menstrual) para tratamentos do estudo com risco de genotoxicidade] após a última dose do tratamento do estudo.
• O participante (fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
• Ter um status de desempenho ECOG do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1.
• Ter função orgânica adequada. As avaliações devem ser coletadas até 7 dias antes do início do tratamento do estudo.

• Valores Laboratoriais Adequados de Função de Órgãos Hematológicos

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/μL
  • Plaquetas ≥100 000/μL
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL Renal
  • Depuração de creatinina (CrCL) ou taxa de filtração glomerular estimada (GFR) CrCL de ≥51 mL/minuto estimado usando a equação de Cockcroft-Gault, um teste de urina de 24 horas ou outro teste validado de acordo com a prática local (por exemplo, GFR estimado): Estimado CrCL = (140-idade [anos]) × peso (kg) × 0,85 creatinina sérica (mg/dL) × 72 Hepático
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam nível de bilirrubina ≤ 3 x LSN podem ser inscritos)
  • AST, ALT e ALP ≤3 × LSN (≤5 × LSN para participantes com metástases hepáticas)3 Tireóide
  • TSH TSH dentro dos limites normais (TSH

• Pelo menos 1 lesão-alvo mensurável de acordo com RECIST 1.1, incluindo o seguinte: Lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada em tais lesões.

  • Lesão não nodal que mede ≥1,0 ​​cm no maior diâmetro
  • Lesão de linfonodo (LN) que mede ≥1,5 cm no eixo curto
  • A lesão é adequada para medição repetida usando tomografia computadorizada/ressonância magnética (CT/MRI). As lesões que receberam radioterapia de feixe externo (EBRT) ou terapia locorregional devem mostrar evidência radiográfica de crescimento subsequente.
• Pressão arterial (PA) adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensivos, definida como PA ≤150/90 mm Hg na triagem e nenhuma alteração nos medicamentos anti-hipertensivos dentro de 1 semana antes de C1D1.

Critério de exclusão:

• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137 ).
• Recebeu terapia anterior com VEGF TKI para incluir, entre outros: lenvatinibe, lucitinibe, cederinibe e cabozantonibe
• Participou de um estudo de um agente experimental e recebeu terapia de estudo direcionada ao câncer dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.

Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia ≤Grau 2 podem ser elegíveis.

Nota: Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.

• Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Esteróides como pré-medicação de contraste de tomografia computadorizada são permitidos
• O uso de corticosteroides inalatórios ou tópicos é permitido
• O uso de mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 2 anos.

Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.

• Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a: infecção contínua ou ativa (exceto para infecção não complicada do trato urinário), doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/abuso de substâncias /situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Tem doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; e cirrose. Para pacientes com evidência de infecção crônica por hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável em terapia supressiva, se indicada. Pacientes com histórico de infecção por hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral indetectável.
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Má absorção gastrointestinal, anastomose gastrointestinal ou qualquer outra condição que possa afetar a absorção de lenvatinibe.
• Tem uma fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal de Grau ≥3 pré-existente.
• Evidência radiográfica de invasão/infiltração de grandes vasos sanguíneos. O grau de invasão/infiltração tumoral dos principais vasos sanguíneos deve ser considerado devido ao risco potencial de hemorragia grave associada ao encolhimento/necrose do tumor após a terapia com lenvatinibe.
• Hemoptise clinicamente significativa ou sangramento tumoral dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Comprometimento cardiovascular significativo dentro de 12 meses após a primeira dose do medicamento do estudo: como histórico de insuficiência cardíaca congestiva maior que Classe II da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral (AVC) ou arritmia cardíaca associada com instabilidade hemodinâmica.
• Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
• Intolerância conhecida aos tratamentos do estudo (ou a qualquer um dos excipientes).
• Participantes com proteinúria >1+ no teste de vareta de urina serão submetidos a coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria. Participantes com proteína na urina ≥1 g/24 h não serão elegíveis.
• Prolongamento do intervalo QTc para >480 ms.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) abaixo da faixa normal institucional conforme determinado por varredura de aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).