En studie av Pembrolizumab med Lenvatinib hos kvinnor med avancerad livmoderkarcinosarkom

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftade ihållande/återkommande livmoder- eller ovariekarcinosarkom. För denna studie måste en histologisk diagnos av karcinosarkom inkludera identifiering av höggradiga maligna epitel- och mesenkymala komponenter. Den mesenkymala komponenten kan vara homolog eller heterolog.
• Patienter med känd mikrosatellitstabil (MSS), mikrosatellitinstabilitet hög (MSI-H), mismatch repair proficient (pMMR) och mismatch repair deficient (dMMR) livmoder- eller ovariekarcinosarkom är berättigade.

• Patienterna måste ha haft en tidigare platinabaserad kemoterapiregim och kunde ha fått upp till 3 tidigare rader av systemisk behandling.

  • All kemoterapi måste ha avslutats minst 3 veckor innan studieterapin påbörjas
  • Hormonterapi kommer INTE att räknas som tidigare behandlingslinje.
  • All hormonbehandling för behandling av endometrie- eller ovariekarcinosarkom måste avbrytas minst en vecka innan studieterapin påbörjas.
  • Tidigare Bevacizumab är också tillåtet och måste vara minst 3 veckor innan studieterapin påbörjas.
  • Tidigare Parp-hämmare är också tillåtna och måste vara minst 3 veckor innan studieterapin påbörjas.
• Ålder ≥18 år vid tidpunkten för informerat samtycke
• HIV-infekterade patienter på effektiv antiretroviral behandling med odetekterbar virusmängd inom 6 månader efter registreringen är berättigade till denna studie.

• deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

  • Inte en WOCBP enligt definitionen i bilaga B eller
  • En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen i bilaga B under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandling(er) (MK och eller någon aktiv komparator/kombination) plus 30 dagar (en menstruationscykel) för studiebehandlingar med risk för genotoxicitet] efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Deltagaren (ger skriftligt informerat samtycke till studien.
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.
• Ha adekvat organfunktion. Bedömningar måste samlas in inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.

• Tillräcklig organfunktion Laboratorievärden Hematologiska

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/μL
  • Trombocyter ≥100 000/μL
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL Renal
  • Kreatininclearance (CrCL) eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR) CrCL på ≥51 mL/minut uppskattad med antingen Cockcroft-Gault-ekvationen, ett 24-timmars urintest eller annat validerat test enligt lokal praxis (t.ex. uppskattad GFR): Uppskattad CrCL = (140-ålder [år]) × vikt (kg) × 0,85 serumkreatinin (mg/dL) × 72 Lever
  • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (patienter med känd Gilberts sjukdom som har bilirubinnivå ≤ 3 x ULN kan inkluderas)
  • AST, ALT och ALP ≤3 × ULN (≤5 × ULN för deltagare med levermetastaser)3 sköldkörtel
  • TSH TSH inom normala gränser (TSH

• Minst 1 mätbar målskada enligt RECIST 1.1 inklusive följande: Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.

  • Icke-nodal lesion som mäter ≥1,0 ​​cm i den längsta diametern
  • Lymfkörtelskada (LN) som mäter ≥1,5 cm i den korta axeln
  • Lesionen är lämplig för upprepad mätning med datortomografi/magnetisk resonanstomografi (CT/MRI). Lesioner som har genomgått extern strålbehandling (EBRT) eller lokoregional terapi måste visa radiografiska tecken på efterföljande tillväxt.
• Tillräckligt kontrollerat blodtryck (BP) med eller utan blodtryckssänkande läkemedel, definierat som BP ≤150/90 mm Hg vid screening och ingen förändring av blodtryckssänkande mediciner inom 1 vecka före C1D1.

Exklusions kriterier:

• Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX 40, CD137) ).
• Har tidigare fått behandling med en VEGF TKI för att inkludera men inte begränsat till: lenvatinib, lucitinib, cederinib och cabozantonib
• Har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått cancerriktad studieterapi inom 4 veckor före start av studiebehandling.

Obs: Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤Grad 1 eller baslinje. Deltagare med ≤Grad 2 neuropati kan vara berättigade.

Obs: Om deltagaren genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas.

• Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit.
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Steroider som CT-kontrastpremedicinering är tillåtna
• Användning av inhalerade eller topikala kortikosteroider är tillåten
• Användning av mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni eller binjurebarkinsufficiens är tillåten.
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 2 åren.

Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ (t.ex. bröstcancer, livmoderhalscancer in situ) som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna.

• Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser får delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling för minst 14 dagar före första dos av studiebehandlingen.
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till: pågående eller aktiv infektion (förutom okomplicerad urinvägsinfektion), interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/substans /sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Har känd kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv viral, alkoholisk eller annan hepatit; och cirros. För patienter med tecken på kronisk hepatit B (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat. Patienter med en historia av hepatit C (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar virusmängd.
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomos eller något annat tillstånd som kan påverka absorptionen av lenvatinib.
• Har en redan existerande grad ≥3 gastrointestinal eller icke-gastrointestinal fistel.
• Röntgenbevis på större blodkärlsinvasion/infiltration. Graden av tumörinvasion/infiltration av större blodkärl bör övervägas på grund av den potentiella risken för allvarliga blödningar i samband med tumörkrympning/nekros efter behandling med lenvatinib.
• Kliniskt signifikant hemoptys eller tumörblödning inom 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
• Signifikant kardiovaskulär försämring inom 12 månader efter den första dosen av studieläkemedlet: såsom historia av kronisk hjärtsvikt större än New York Heart Association (NYHA) klass II, instabil angina, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka (CVA) stroke, eller hjärtarytmi associerad med hemodynamisk instabilitet.
• Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.
• Känd intolerans mot studiebehandlingar (eller något av hjälpämnena).
• Deltagare med proteinuri >1+ på urinstickstestning kommer att genomgå 24-timmars urininsamling för kvantitativ bedömning av proteinuri. Deltagare med urinprotein ≥1 g/24 timmar kommer inte att vara berättigade.
• Förlängning av QTc-intervall till >480 ms.
• Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) under institutionellt normalområde, bestämt genom multigated acquisition scan (MUGA) eller ekokardiogram (ECHO).