En undersøgelse af Pembrolizumab med Lenvatinib hos kvinder med avanceret livmodercarcinosarkom

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftede persisterende/tilbagevendende uterus- eller ovariecarcinosarkomer. Til denne undersøgelse skal en histologisk diagnose af carcinosarkom omfatte identifikation af højkvalitets maligne epitel- og mesenchymale komponenter. Den mesenkymale komponent kan være homolog eller heterolog.
• Patienter med kendt mikrosatellitstabil (MSS), mikrosatellitinstabilitet høj (MSI-H), mismatch repair proficient (pMMR) og mismatch repair deficient (dMMR) livmoder- eller ovariecarcinosarkom er kvalificerede.

• Patienterne skal have haft 1 tidligere platinbaseret kemoterapiregime og kunne have modtaget op til 3 tidligere linjer med systemisk terapi.

  • Al kemoterapi skal være afsluttet mindst 3 uger før starten af ​​studieterapien
  • Hormonterapi tæller IKKE som tidligere behandlingslinje.
  • Al hormonbehandling til behandling af endometrie- eller ovariecarcinosarkomer skal seponeres mindst en uge før start af studiebehandling.
  • Tidligere Bevacizumab er også tilladt og skal være mindst 3 uger før starten af ​​studiebehandlingen.
  • Tidligere Parp-hæmmere er også tilladt og skal være mindst 3 uger før starten af ​​studieterapien.
• Alder ≥18 år på tidspunktet for informeret samtykke
• HIV-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder efter registrering er kvalificerede til dette forsøg.

• deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

  • Ikke en WOCBP som defineret i appendiks B eller
  • En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag B i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandling(er) (MK og eller enhver aktiv komparator/kombination) plus 30 dage (en menstruationscyklus) for undersøgelsesbehandlinger med risiko for genotoksicitet] efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltageren (giver skriftligt informeret samtykke til undersøgelsen.
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group ECOG præstationsstatus på 0 eller 1.
• Har tilstrækkelig organfunktion. Bedømmelser skal indsamles senest 7 dage før start af studiebehandling.

• Tilstrækkelig organfunktion Laboratorieværdier Hæmatologiske

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/μL
  • Blodplader ≥100 000/μL
  • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL Renal
  • Kreatininclearance (CrCL) eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) CrCL på ≥51 mL/minut estimeret ved hjælp af enten Cockcroft-Gault-ligningen, en 24 timers urintest eller en anden valideret test i henhold til lokal praksis (f.eks. estimeret GFR): Estimeret CrCL = (140-alder [år]) × vægt (kg) × 0,85 serumkreatinin (mg/dL) × 72 Hepatisk
  • Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (patienter med kendt Gilberts sygdom, som har bilirubinniveau ≤ 3 x ULN, kan tilmeldes)
  • AST, ALT og ALP ≤3 × ULN (≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser)3 Skjoldbruskkirtel
  • TSH TSH inden for normale grænser (TSH

• Mindst 1 målbar mållæsion i henhold til RECIST 1.1 inklusive følgende: Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner.

  • Ikke-nodal læsion, der måler ≥1,0 ​​cm i den længste diameter
  • Lymfeknudelæsion (LN) der måler ≥1,5 cm i den korte akse
  • Læsionen er velegnet til gentagen måling ved hjælp af computertomografi/magnetisk resonansbilleddannelse (CT/MRI). Læsioner, der har fået ekstern strålebehandling (EBRT) eller lokoregional terapi, skal vise radiografisk tegn på efterfølgende vækst.
• Tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk (BP) med eller uden antihypertensiv medicin, defineret som BP ≤150/90 mm Hg ved screening og ingen ændring i antihypertensiv medicin inden for 1 uge før C1D1.

Ekskluderingskriterier:

• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
• Har modtaget tidligere behandling med en VEGF TKI for at inkludere, men ikke begrænset til: lenvatinib, lucitinib, cederinib og cabozantonib
• Har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og modtaget cancerstyret undersøgelsesterapi inden for 4 uger før start af undersøgelsesbehandling.

Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤Grade 1 eller baseline. Deltagere med ≤Grade 2 neuropati kan være kvalificerede.

Bemærk: Hvis deltageren modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen.

• Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Steroider som CT-scanningskontrastpræmedicinering er tilladt
• Brug af inhalerede eller topiske kortikosteroider er tilladt
• Brug af mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 2 år.

Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.

• Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling for mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til: igangværende eller aktiv infektion (undtagen ukompliceret urinvejsinfektion), interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk misbrug/substanssygdom /sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Har kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; og skrumpelever. For patienter med tegn på kronisk hepatitis B (HBV)-infektion skal HBV-virusbelastningen ikke kunne påvises ved suppressiv behandling, hvis indiceret. Patienter med en historie med hepatitis C (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en uopdagelig viral belastning.
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomose eller enhver anden tilstand, der kan påvirke absorptionen af ​​lenvatinib.
• Har en allerede eksisterende grad ≥3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel.
• Radiografisk bevis på større blodkarinvasion/infiltration. Graden af ​​tumorinvasion/infiltration af større blodkar bør overvejes på grund af den potentielle risiko for alvorlig blødning forbundet med tumorsvind/nekrose efter behandling med lenvatinib.
• Klinisk signifikant hæmoptyse eller tumorblødning inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Betydelig kardiovaskulær svækkelse inden for 12 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet: såsom historie med kongestiv hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke (CVA) slagtilfælde eller hjertearytmi forbundet med hæmodynamisk ustabilitet.
• Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
• Kendt intolerance over for undersøgelsesbehandlinger (eller nogen af ​​hjælpestofferne).
• Deltagere med proteinuri >1+ på urinstikprøve vil gennemgå 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri. Deltagere med urinprotein ≥1 g/24 timer vil være udelukket.
• Forlængelse af QTc-interval til >480 ms.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under det institutionelle normalområde som bestemt ved multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).