Bezpečnost a účinnost první linie lazertinibu a lokálně ablativní radioterapie u pacientů se synchronním oligo-metastatickým EGFR-mutantem nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený, léčebně naivní EGFR-mutovaný NSCLC, s nebo bez mutace rezistence T790M.
2. Přítomnost senzibilizující mutace EGFR (delece exonu 19 a/nebo L858R) zjištěná akreditovanou laboratoří.
3. Synchronní oligometastatické stadium IV onemocnění (max. 5 lézí)
4. Měřitelné onemocnění, jak je definováno podle RECIST v1.1
5. Všechny léze vhodné pro radikální radioterapii podle místního posouzení
6. Věk ≥18 let
7. Stav výkonu ECOG 0-2
8. Předpokládaná délka života ≥12 měsíců

9. Přiměřená hematologická funkce:

   • Hemoglobin 90 g/l
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1,5× 109/l
   • Počet krevních destiček 100× 109/L

10. Přiměřená funkce ledvin:

    Sérový kreatinin 1,5x ULN nebo clearance kreatininu ≥50 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaulta, viz níže). Potvrzení tvorby clearance je vyžadováno pouze tehdy, když je sérový kreatinin >1,5x ULN.

11. Přiměřená funkce jater:

    • ALT a AST 2,5× ULN. Pokud má pacient jaterní metastázy, ALT a AST musí být ≤5× ULN
    • Celkový sérový bilirubin 1,5× ULN. Pokud má pacient prokázaný Gilbertův syndrom (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) 3× ULN.
12. Ženy ve fertilním věku, včetně žen, které měly poslední menstruaci v posledních 2 letech, musí mít negativní těhotenský test z moči nebo séra do 7 dnů před zařazením.
13. Před jakýmkoliv zásahem souvisejícím se studií musí pacient a zkoušející podepsat písemné IC pro protokolární léčbu a dát na nich datum.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí chemoterapie, imunoterapie, radioterapie nebo terapeutická operace pro NSCLC (výjimkou je resekce CNS nebo metastáz v nadledvinách)
2. Více než 5 vzdálených oligometastáz (jakákoli druhá intrathorakální léze se bude počítat jako vzdálená metastáza; metastázy regionálních uzlin se nebudou počítat do 5 oligometastáz) a více než 2 intrathorakální léze.
3. Mozkové metastázy nepřístupné pro radiochirurgii nebo neurochirurgii
4. Přítomnost leptomeningeálních metastáz
5. Symptomatická komprese míchy
6. Extrakraniální metastatická místa, jako je maligní ascites, pleurální nebo perikardiální výpotek, difúzní lymfangióza kůže nebo plic, difúzní metastázy kostní dřeně, břišní masy/abdominální organomegalie, identifikované fyzikálním vyšetřením, které není měřitelné reprodukovatelnými zobrazovacími technikami.
7. V současné době dostáváte (nebo nemůžete přestat užívat před podáním první dávky léčby lazertinibem) léky nebo bylinné doplňky, o nichž je známo, že jsou silnými induktory CYP3A4, které nelze před zařazením a po dobu trvání studie přerušit.

8. Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze a aktivní krvácivé diatézy, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo které by ohrozily dodržování protokolu.

   Pacienti s vyřešenou nebo chronickou infekcí HBV jsou způsobilí, pokud:

   • Negativní na HBsAg a pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc IgG] nebo
   • Pozitivní na HBsAg, negativní na HBeAg, ale více než 6 měsíců měli hladiny transamináz pod ULN a hladiny HBV DNA pod 2000 IU/ml (tj. jsou ve stavu neaktivního nosiče).
9. Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by znemožnila adekvátní absorpci lazertinibu

10. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

    QTcF > 470 msec získané ze 3 EKG pomocí EKG na screeningovém EKG odvozeném z hodnoty QTc (QTcF: korigovaný QT interval pomocí Fredericiina vzorce).

    Jakékoli klinicky důležité abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka raménka, srdeční blok třetího stupně nebo srdeční blok druhého stupně).

    Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakékoli souběžně známé léky prodloužit QT interval a způsobit Torsades de Pointes (TdP).

11. ILD v minulosti, ILD vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní ILD
12. Idiopatická plicní fibróza, která je kontraindikací ozařování plic.
13. Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky lazertinibu nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako lazertinib.
14. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval postupy studie, omezení a požadavky Ženy, které jsou těhotné nebo v období kojení.
15. Sexuálně aktivní muži a ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat účinnou antikoncepční metodu (viz 8.4 pro vysoce účinné antikoncepční metody) během studie a až 6 týdnů u žen a až 4 měsíců u mužů po vysazení lazertinibu léčba.