A segurança e a eficácia do lazertinibe de primeira linha e da radioterapia localmente ablativa em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas, mutante oligometastático do EGFR síncrono

Critério de inclusão:

1. NSCLC mutante do EGFR sem tratamento histologicamente confirmado, com ou sem mutação de resistência T790M.
2. Presença da mutação sensibilizadora do EGFR (exon 19 deletion e/ou L858R) detectada por um laboratório credenciado.
3. Doença oligometastática síncrona em estágio IV (máximo de 5 lesões)
4. Doença mensurável conforme definido de acordo com RECIST v1.1
5. Todas as lesões passíveis de radioterapia radical de acordo com o julgamento local
6. Idade ≥18 anos
7. Status de desempenho ECOG 0-2
8. Expectativa de vida ≥12 meses

9. Função hematológica adequada:

   • Hemoglobina 90 g/L
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1,5 × 109/L
   • Contagem de plaquetas 100 × 109/L

10. Função renal adequada:

    Creatinina sérica 1,5x LSN ou depuração de creatinina ≥50 mL/min (calculado de acordo com Cockcroft-Gault, ver abaixo). A confirmação da depuração só é necessária quando a creatinina sérica for >1,5x ULN.

11. Função hepática adequada:

    • ALT e AST 2,5 × LSN. Se o paciente tiver metástases hepáticas, ALT e AST devem ser ≤5 × LSN
    • Bilirrubina sérica total 1,5 × LSN. Se o paciente tiver síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) 3 × LSN.
12. Mulheres com potencial para engravidar, incluindo mulheres que tiveram sua última menstruação nos últimos 2 anos, devem ter um teste de gravidez urinário ou sérico negativo até 7 dias antes da inscrição.
13. O IC escrito para tratamento de protocolo deve ser assinado e datado pelo paciente e pelo investigador antes de qualquer intervenção relacionada ao estudo.

Critério de exclusão:

1. Quimioterapia, imunoterapia, radioterapia ou cirurgia terapêutica prévia para NSCLC (uma exceção é a ressecção do SNC ou metástases adrenais)
2. Mais de 5 oligometástases distantes (qualquer segunda lesão intratorácica contará como uma metástase distante; metástases nodais regionais não contarão para as 5 oligometástases) e mais de 2 lesões intratorácicas.
3. Metástases cerebrais não passíveis de radiocirurgia ou neurocirurgia
4. Presença de metástases leptomeníngeas
5. Compressão medular sintomática
6. Locais metastáticos extracranianos, como ascite maligna, derrame pleural ou pericárdico, linfangiose difusa da pele ou pulmão, metástase difusa da medula óssea, massas abdominais/organomegalia abdominal, identificadas por exame físico que não é mensurável por técnicas de imagem reproduzíveis.
7. Atualmente recebendo (ou incapaz de interromper o uso antes de receber a primeira dose do tratamento com lazertinibe) medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem potentes indutores do CYP3A4 que não podem ser interrompidos antes da inscrição e durante o estudo.

8. Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas, que na opinião do investigador torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que prejudique a adesão ao protocolo.

   Pacientes com infecção por HBV resolvida ou crônica são elegíveis se forem:

   • Negativo para HBsAg e positivo para anticorpo core da hepatite B [anti-HBc IgG] ou
   • Positivo para HBsAg, negativo para HBeAg, mas por > 6 meses tiveram níveis de transaminases abaixo do LSN e níveis de DNA do VHB abaixo de 2.000 UI/mL (ou seja, estão em um estado de portador inativo).
9. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada de lazertinibe

10. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    QTcF >470 ms obtido de 3 ECGs, usando o valor QTc derivado da máquina de ECG da clínica de triagem (QTcF: intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fredericia).

    Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau ou bloqueio cardíaco de segundo grau).

    Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida prolongar o intervalo QT e causar Torsades de Pointes (TdP).

11. Histórico médico anterior de DPI, DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa
12. Fibrose pulmonar idiopática, que é uma contra-indicação à radiação pulmonar.
13. História de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos de lazertinibe ou medicamentos com estrutura ou classe química semelhante ao lazertinibe.
14. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo. Mulheres grávidas ou em período de lactação.
15. Homens e mulheres sexualmente ativos com potencial para engravidar que não desejam usar um método contraceptivo eficaz (consulte 8.4 para métodos contraceptivos altamente eficazes) durante o estudo e até 6 semanas para mulheres e até 4 meses para homens, após a descontinuação do lazertinibe tratamento.