La sicurezza e l'efficacia di lazertinib di prima linea e della radioterapia localmente ablativa nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule oligo-metastatico sincrono con mutazione dell'EGFR

Criterio di inclusione:

1. NSCLC mutante di EGFR, confermato istologicamente, naïve al trattamento, con o senza mutazione di resistenza T790M.
2. Presenza della mutazione sensibilizzante dell'EGFR (delezione dell'esone 19 e/o L858R) rilevata da un laboratorio accreditato.
3. Malattia oligometastatica sincrona stadio IV (max 5 lesioni)
4. Malattia misurabile come definita secondo RECIST v1.1
5. Tutte le lesioni suscettibili di radioterapia radicale secondo il giudizio locale
6. Età ≥18 anni
7. Performance status ECOG 0-2
8. Aspettativa di vita ≥12 mesi

9. Adeguata funzionalità ematologica:

   • Emoglobina 90 g/L
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1,5 × 109/L
   • Conta piastrinica 100× 109/L

10. Funzionalità renale adeguata:

    Creatinina sierica 1,5x ULN o clearance della creatinina ≥50 ml/min (calcolata secondo Cockcroft-Gault, vedi sotto). La conferma della creazione della clearance è richiesta solo quando la creatinina sierica è >1,5x ULN.

11. Funzionalità epatica adeguata:

    • ALT e AST 2,5 × ULN. Se il paziente ha metastasi epatiche, ALT e AST devono essere ≤5× ULN
    • Bilirubina sierica totale 1,5 × ULN. Se il paziente ha documentato la sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia non coniugata) 3× ULN.
12. Le donne in età fertile, comprese le donne che hanno avuto l'ultima mestruazione negli ultimi 2 anni, devono avere un test di gravidanza urinario o sierico negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
13. L'IC scritto per il protocollo di trattamento deve essere firmato e datato dal paziente e dallo sperimentatore prima di qualsiasi intervento correlato allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Precedente chemioterapia, immunoterapia, radioterapia o chirurgia terapeutica per NSCLC (un'eccezione è la resezione del SNC o delle metastasi surrenali)
2. Più di 5 oligometastasi a distanza (qualsiasi seconda lesione intratoracica conterà come metastasi a distanza; le metastasi linfonodali regionali non verranno conteggiate per le 5 oligometastasi) e più di 2 lesioni intratoraciche.
3. Metastasi cerebrali non suscettibili di radiochirurgia o neurochirurgia
4. Presenza di metastasi leptomeningee
5. Compressione midollare sintomatica
6. Sedi metastatiche extracraniche come ascite maligna, versamento pleurico o pericardico, linfangiosi diffusa della pelle o del polmone, metastasi diffuse del midollo osseo, masse addominali/organomegalia addominale, identificate dall'esame obiettivo che non è misurabile con tecniche di imaging riproducibili.
7. Attualmente in trattamento (o non in grado di interrompere l'uso prima di ricevere la prima dose del trattamento con lazertinib) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere potenti induttori del CYP3A4 che non possono essere interrotti prima dell'arruolamento e per la durata dello studio.

8. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata e diatesi emorragica attiva, che secondo l'opinione dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità con il protocollo.

   I pazienti con infezione da HBV risolta o cronica sono idonei se:

   • Negativo per HBsAg e positivo per l'anticorpo core dell'epatite B [anti-HBc IgG] o
   • Positivo per HBsAg, negativo per HBeAg ma per >6 mesi ha avuto livelli di transaminasi inferiori a ULN e livelli di HBV DNA inferiori a 2000 UI/mL (cioè, sono in uno stato di portatore inattivo).
9. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di lazertinib

10. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    QTcF >470 msec ottenuto da 3 ECG, utilizzando il valore QTc derivato dalla macchina ECG della clinica di screening (QTcF: intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fredericia).

    Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad esempio, blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado o blocco cardiaco di secondo grado).

    Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto prolungare l'intervallo QT e causare torsioni di punta (TdP).

11. Anamnesi patologica pregressa di ILD, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva
12. Fibrosi polmonare idiopatica che è una controindicazione alla radiazione polmonare.
13. Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di lazertinib o farmaci con struttura chimica o classe simile a lazertinib.
14. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio. Donne in gravidanza o durante l'allattamento.
15. Uomini e donne sessualmente attivi in ​​età fertile che non sono disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace (fare riferimento a 8.4 per i metodi contraccettivi altamente efficaci) durante lo studio e fino a 6 settimane per le donne e fino a 4 mesi per gli uomini, dopo l'interruzione di lazertinib trattamento.