Klinická studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky PGDM1400LS samotného a v kombinaci s VRC07-523LS a PGT121.414.LS u zdravých dospělých účastníků neinfikovaných HIV

Kritéria pro zařazení:

1. Věk od 18 do 50 let
2. Přístup k participujícímu CRS a ochota být sledován po plánovanou dobu trvání studie
3. Schopnost a ochota poskytnout informovaný souhlas
4. Posouzení porozumění: dobrovolník prokáže pochopení této studie a vyplní dotazník před prvním podáním studijního produktu a slovně prokáže pochopení všech nesprávně zodpovězených položek dotazníku
5. Souhlasí s tím, že se nezapíše do další studie zkoumajícího výzkumného agenta, dokud nedokončí poslední požadovanou protokolární návštěvu kliniky.
6. Dobrý celkový zdravotní stav prokázaný anamnézou, fyzikálním vyšetřením a screeningovými laboratorními testy
7. Ochota přijímat výsledky testů na HIV
8. Ochota diskutovat o rizicích infekce HIV a možnost poradenství v oblasti snižování rizika HIV.
9. Zaměstnanci kliniky vyhodnotili, že mají „nízké riziko“ infekce HIV a zavázali se zachovat chování konzistentní s nízkým rizikem expozice HIV během poslední požadované návštěvy kliniky podle protokolu (viz Příloha J a Příloha K).

10. Hemoglobin

    • ≥ 11,0 g/dl pro dobrovolníky, kterým bylo při narození přiděleno ženské pohlaví
    • ≥ 13,0 g/dl pro dobrovolníky, kterým bylo při narození přiděleno mužské pohlaví, a transgender muže, kteří byli na hormonální terapii déle než 6 po sobě jdoucích měsíců
    • ≥ 12,0 g/dl pro transgender ženy, které byly na hormonální terapii déle než 6 po sobě jdoucích měsíců
    • U transgender dobrovolníků, kteří byli na hormonální terapii méně než 6 po sobě jdoucích měsíců, určete způsobilost pro hemoglobin na základě pohlaví přiděleného při narození.
11. Počet bílých krvinek = 2 500 až 12 000 buněk/mm3
12. Diferenciál WBC buď v rámci ústavního normálního rozmezí, nebo se souhlasem místního lékaře
13. Krevní destičky = 125 000 až 550 000 buněk/mm3
14. Chemický panel: alaninaminotransferáza (ALT) < 1,25násobek ústavní horní hranice normálu (tj. < 1,25násobek horní hranice referenčního rozmezí) a kreatinin <1,1násobek ústavní horní hranice normálu (tj. <1,1násobek horního referenčního rozmezí omezit)
15. Negativní krevní test HIV-1 a -2: Američtí dobrovolníci musí mít negativní enzymový imunotest (EIA) nebo chemiluminiscenční mikročásticový imunotest (CMIA) schválený FDA. Místa mimo USA mohou používat lokálně dostupné testy, které byly schváleny HVTN a HPTN Laboratory Operations
16. Negativní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg)
17. Negativní protilátky proti viru hepatitidy C (anti-HCV) nebo negativní polymerázová řetězová reakce HCV (PCR), pokud je anti-HCV pozitivní
18. Negativní nebo stopová bílkovina v moči
19. Dobrovolníci, kterým bylo při narození přiděleno ženské pohlaví: negativní těhotenský test (testy) na beta lidský choriový gonadotropin (β-HCG) v séru nebo moči provedený do 48 hodin před počátečním podáním studijního produktu. Osoby, které NEJSOU reprodukčně schopné, protože podstoupily totální hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii (ověřeno lékařskou dokumentací), nemusí podstupovat těhotenský test.

20. Dobrovolník, kterému bylo při narození přiděleno ženské pohlaví, musí:

    • Souhlaste s používáním účinné antikoncepce pro sexuální aktivitu, která by mohla vést k těhotenství, nejméně 21 dní před zařazením do studie až po poslední požadovanou protokolární návštěvu. Účinná antikoncepce je definována jako použití jedné z následujících metod: kondomy (vnitřní a vnější) se spermicidem nebo bez něj, membrána nebo cervikální čepice se spermicidem, nitroděložní tělísko (IUD), hormonální antikoncepce, podvázání vejcovodů nebo jakákoli jiná antikoncepční metoda schválená společností HVTN 140/HPTN 101 PSRT, Úspěšná vasektomie u jakéhokoli partnera, kterému bylo při narození přiřazeno mužské pohlaví (považováno za úspěšné, pokud dobrovolník nahlásí, že mužský partner má [1] dokumentaci azoospermie mikroskopicky, nebo [2] vasektomii před více než 2 lety bez výsledného těhotenství i přes sexuální aktivitu po postvasektomii); nebo,
    • Nesmí mít reprodukční potenciál, jako například po dosažení menopauzy (žádná menstruace po dobu 1 roku) nebo po hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo,
    • Buďte sexuálně abstinenti.
21. Dobrovolnice, kterým bylo při narození přiděleno ženské pohlaví, musí také souhlasit s tím, že se nebudou snažit otěhotnět alternativními metodami, jako je umělá inseminace nebo oplodnění in vitro, až po poslední požadované protokolární návštěvě kliniky.

Kritéria vyloučení:

1. Hmotnost < 35 kg nebo > 115 kg
2. Krevní produkty přijaté do 120 dnů před prvním podáním studijního produktu, pokud není způsobilost pro dřívější registraci stanovena HVTN 140/HPTN 101 PSRT
3. Agenti pro výzkumný výzkum obdrželi do 30 dnů před prvním podáním studijního produktu
4. Záměr zúčastnit se jiné studie zkoumajícího výzkumného agenta nebo jakékoli jiné studie, která vyžaduje testování protilátek proti HIV mimo síť během plánované doby trvání studie HVTN 140/HPTN 101
5. Těhotné nebo kojící
6. Vakcína(y) HIV obdržená v předchozí studii vakcíny proti HIV. Dobrovolníci, kteří dostali kontrolu/placebo ve studii vakcíny proti HIV, nejsou vyloučeni.
7. Vakcína(y) SARS-CoV-2 obdržená do 7 dnů před registrací HVTN 140/HPTN 101 nebo plánovaná do 7 dnů po registraci.
8. Příjem humanizovaných nebo lidských mAb, ať už licencovaných nebo zkoumaných.
9. Předchozí příjem mAb VRC01, VRC01LS, VRC07-523LS, PGDM1400, PGT121, PGT121.414.LS.
10. Imunosupresivní léky podávané do 30 dnů před prvním podáním studijního produktu (Nevylučující: [1] kortikosteroidní nosní sprej; [2] inhalační kortikosteroidy; [3] topické kortikosteroidy pro mírné, nekomplikované dermatologické stavy; nebo [4] jednorázová perorální/ parenterální prednison nebo ekvivalent v dávkách < 20 mg/den a délce léčby < 14 dnů)
11. Závažné nežádoucí reakce na složky formulace PGDM1400LS, VRC07-523LS nebo PGT121.414.LS (viz část 8.2), včetně anamnézy anafylaxe a souvisejících příznaků, jako je kopřivka, dýchací potíže, angioedém a/nebo bolest břicha.
12. Imunoglobulin přijatý do 60 dnů před prvním podáním studijního produktu (pro mAb viz kritérium 8 výše)
13. Autoimunitní onemocnění (Není vyloučeno z účasti: Dobrovolník s mírným, stabilním a nekomplikovaným autoimunitním onemocněním, které nevyžaduje imunosupresivní léčbu a které podle úsudku zkoušejícího CRS pravděpodobně nepodléhá exacerbaci a pravděpodobně nebude komplikovat vyžádané a nevyžádané hodnocení AE .)
14. Imunodeficience

15. Klinicky významný zdravotní stav, nálezy fyzikálního vyšetření, klinicky významné abnormální laboratorní výsledky nebo minulá anamnéza s klinicky významnými důsledky pro současné zdraví. Klinicky významný stav nebo proces zahrnuje, ale není omezen na:

    • Příznaky odpovídající COVID-19 nebo známé infekci SARS-CoV-2,
    • Proces, který by ovlivnil imunitní odpověď,
    • Proces, který by vyžadoval léky, které ovlivňují imunitní odpověď,
    • Jakékoli kontraindikace opakovaných infuzí nebo odběrů krve, včetně neschopnosti zajistit žilní nebo subkutánní přístup,
    • Stav, který vyžaduje aktivní lékařský zásah nebo sledování k odvrácení vážného nebezpečí pro zdraví nebo pohodu dobrovolníka během období studie,
    • Stav nebo proces (např. chronická kopřivka nebo nedávná injekce nebo infuze se známkami reziduálního zánětu), jejichž známky nebo symptomy by mohly být zaměněny s reakcemi na zkoumaný produkt, nebo
    • Jakákoli podmínka konkrétně uvedená mezi kritérii vyloučení.
16. Jakékoli zdravotní, psychiatrické nebo kožní onemocnění (např. tetování) nebo pracovní odpovědnost, které by podle úsudku zkoušejícího narušovaly nebo sloužily jako kontraindikace dodržování protokolu, hodnocení bezpečnosti nebo vyžádaných AE nebo schopnosti účastníka dát informovaný souhlas.
17. Psychiatrický stav, který vylučuje dodržování protokolu. Konkrétně jsou vyloučeni osoby s psychózami během posledních 3 let, s přetrvávajícím rizikem sebevraždy nebo s anamnézou sebevražedného pokusu nebo gesta během posledních 3 let.
18. Současná antituberkulózní (TB) léčba

19. Astma jiné než mírné, dobře kontrolované astma. (Příznaky závažnosti astmatu, jak jsou definovány v nejnovější zprávě panelu expertů Národního programu vzdělávání a prevence astmatu (NAEPP).

    Vyloučit dobrovolníka, který:

    • Používá krátkodobě působící záchranný inhalátor (typicky beta 2 agonista) denně, popř
    • Užívá středně/vysokodávkové, inhalační kortikosteroidy, popř
    • V minulém roce měl jeden z následujících stavů: Více než 1 exacerbace symptomů léčených perorálními/parenterálními kortikosteroidy; Pohotovostní péče, neodkladná péče, hospitalizace nebo intubace pro astma.
20. Diabetes mellitus typu 1 nebo typu 2 (Nevyloučeno: případy typu 2 kontrolované samotnou dietou nebo anamnéza izolovaného gestačního diabetu.)

21. Hypertenze:

    • Pokud byl u osoby během screeningu nebo dříve zjištěn zvýšený krevní tlak nebo hypertenzi, vylučte krevní tlak, který není dobře kontrolován. Dobře kontrolovaný krevní tlak je v tomto protokolu definován jako trvale ≤ 140 mm Hg systolický a ≤ 90 mm Hg diastolický, s léky nebo bez nich, pouze s izolovanými, krátkými případy vyšších hodnot, které musí být ≤ 150 mm Hg systolický a ≤ 100 mm Hg diastolický. U těchto dobrovolníků musí být krevní tlak ≤ 140 mm Hg systolický a ≤ 90 mm Hg diastolický při zařazení.
    • Pokud u osoby NEBYL během screeningu nebo dříve zjištěn zvýšený krevní tlak nebo hypertenze, vylučte systolický krevní tlak ≥ 150 mm Hg při zařazení nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mm Hg při zařazení.
22. Porucha krvácení diagnostikovaná klinickým lékařem (např. nedostatek faktoru, koagulopatie nebo porucha krevních destiček vyžadující zvláštní opatření)
23. Malignita (Nevylučuje se z účasti: Dobrovolník, kterému byla chirurgicky odstraněna malignita a který má podle odhadu výzkumníka přiměřenou jistotu trvalého vyléčení, nebo u kterého je nepravděpodobné, že během období studie zaznamená recidivu malignity)
24. Záchvatová porucha: Záchvat(y) v anamnéze během posledních 3 let. Rovněž vylučte, pokud dobrovolník užíval léky k prevenci nebo léčbě záchvatů kdykoli během posledních 3 let.
25. Asplenie: jakýkoli stav vedoucí k absenci funkční sleziny
26. Generalizovaná kopřivka, angioedém nebo anafylaxe v anamnéze (Nevylučující: angioedém nebo anafylaxe na známý spouštěč s alespoň 5 lety od poslední reakce k prokázání uspokojivého vyhnutí se spouštěči).