Bezpečnost a účinnost personalizované neoantigenové vakcíny u pokročilého karcinomu žaludku, rakoviny jícnu a rakoviny jater

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepsal a poskytl formální informovaný souhlas;
2. Pacienti muži a ženy ve věku 18-75 let (včetně);
3. Očekávané přežití ≥ 3 měsíce;
4. Subjekt s pokročilou rakovinou žaludku, rakovinou jícnu a rakovinou jater prokázanou histopatologií nebo cytologií a který nereagoval na standardní léčbu;
5. Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů RECIST v1.1 (viz Příloha 4, Kritéria pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů) (tj. hmota ≥ 10 mm v průměru a maligní lymfatická uzlina ≥ 15 mm v krátkém průměru na vylepšené spirální CT ≤ 5 mm);
6. skóre stavu výkonu ECOG 0 ~ 2;
7. Léčba jinými antineoplastickými činidly (např. chemoterapie, hormonální terapie, imunoterapie, protilátková terapie, radioterapie) po dobu delší než 5 poločasů tohoto činidla nebo více než 4 týdny od výchozí hodnoty (podle toho, co je kratší) během základního období;
8. Úroveň orgánových funkcí musí splňovat následující požadavky (žádná krevní transfuze nebo krevní produkty, žádné hematopoetické stimulační faktory, žádný albumin nebo krevní produkty): absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l, počet krevních destiček (PLT) ≥ 75 x 10^9/l, hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l; celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (pokud jsou metastázy v játrech, je povolen celkový bilirubin ≤ 3 × ULN, AST, ALT ≤ 5 × ULN) ; Poznámka: Tyto laboratorní testy lze opakovat pouze jednou, pokud to zkoušející považuje za nutné (důvod opakování testu musí být zdokumentován). Pokud jsou kritéria splněna i po opětovném testování, lze laboratorní parametr považovat za kvalifikovaný.
9. Premenopauzální ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před zahájením léčby a nesmí být kojící; ženy ve fertilním věku nemusí mít těhotenský test a antikoncepci, pokud účastnice nejsou starší 50 let, neužívaly hormonální terapii a netrpěly amenoreou alespoň 12 měsíců nebo nebyly chirurgicky sterilizovány. Všechny subjekty (muž nebo žena) by měly používat adekvátní bariérovou antikoncepci po celou dobu léčby a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt, který potřebuje dostávat systémovou aplikaci antialergických léků po dlouhou dobu nebo má v anamnéze život ohrožující alergické reakce na jakoukoli vakcínu nebo lék;
2. Symptomatické nebo rychle progredující metastázy centrálního nervového systému. Pacienti s rozsáhlými plicními metastázami vedoucími k dušnosti; pacienti s nádory v blízkosti hlavních krevních cév nebo nervů nebo napadajících;
3. Nová cerebrovaskulární příhoda (včetně ischemické mrtvice, hemoragické mrtvice a tranzitorní ischemické ataky) během 6 měsíců před screeningem;
4. Subjekt s akutním infarktem myokardu během 6 měsíců před screeningem nebo nekontrolovanou anginou pectoris, nekontrolovanou arytmií, těžkým srdečním selháním (viz Příloha 3, Kritéria klasifikace srdečního selhání New York Heart Association NYHA třída ≥ III) a dalšími kardiovaskulárními chorobami;
5. Subjekt, který dostal léčbu imunomodulačními léky 4krát před prvním dnem očkování (D1), včetně, ale bez omezení na: IL-2, inhibitory CTLA-4, agonisté CD40, agonisté CD137, IFN-α (kromě vysoce rizikového chirurgického zákroku subjekty, které používají IFN-a jako adjuvantní terapii, pokud je léčba IFN-a před touto studií 4krát zastavena);
6. Subjekt s anamnézou renální insuficience, hladina sérového kreatininu vyšší než 1,5násobek horní hranice normálu;
7. Subjekt, který dostal krevní transfuzi, erytropoetin (EPO), faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) nebo faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) před výchozí hodnotou;
8. Subjekt s onemocněním kůže (např. psoriázou) na začátku, které může bránit intradermální injekci vakcíny do cílové oblasti;
9. Subjekt stále trpí nežádoucími reakcemi (kromě alopecie a neurotoxicity vyvolané platinou ≤ stupeň 2), které nebyly obnoveny na CTCAE verze 5.0 stupeň ≤ 1 po předchozí protinádorové léčbě během období screeningu;
10. Je vyžadováno současné užívání léků na bázi steroidních hormonů (nádorových nebo nenádorových onemocnění); je však nutná místní aplikace (neaplikována na místo očkování) nebo inhalační steroidní léky;
11. Subjekt má aktivní infekci nebo nekontrolovatelnou infekci (s výjimkou jednoduché infekce močových cest nebo infekce horních cest dýchacích) vyžadující systémovou léčbu; subjekty s pozitivní protilátkou proti viru lidské imunodeficience, povrchovým antigenem hepatitidy B a/nebo jádrovou protilátkou proti hepatitidě B a pozitivní deoxyribonukleovou kyselinou viru hepatitidy B > 103 kopií/ml, protilátkou proti viru hepatitidy C, specifickou protilátkou proti Treponema pallidum ve virologickém sledování během období screeningu;
12. Hypertenze špatně kontrolovaná léčbou (definovaná jako systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg);
13. Subjekt s jinými zhoubnými nádory během 5 let před obdobím screeningu, s výjimkou karcinomu děložního čípku in situ, karcinomu prsu in situ a kožního bazaliomu, které dostaly vhodnou léčbu a splnily kritéria zotavení;
14. Subjekt s anamnézou autoimunitních onemocnění [jako jsou mimo jiné: intersticiální pneumonie, uveitida, enteritida, hepatitida, hypofyzitida, vaskulitida, nefritida, hypertyreóza, hypotyreóza (může být zahrnuta hypotyreóza bez klinických příznaků nebo hypotyreóza způsobená chemoradioterapií), subjekty s vitiligem nebo obnoveným astmatem mohou být zahrnuti bez jakékoli intervence a nemohou být zahrnuti pacienti s astmatem vyžadující bronchodilatanci pro lékařskou intervenci];
15. Subjekt s aktivním vředem nebo gastrointestinálním krvácením během období screeningu;
16. Subjekt, který dříve dostal podobné terapeutické nádorové vakcíny;
17. Subjekt s vrozenou nebo získanou imunodeficiencí;
18. Subjekt se stále účastní jiných klinických studií a nebyl zařazen do období screeningu;
19. Subjekt má známou závislost na alkoholu nebo drogách;
20. Subjekt, který není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie z důvodu potenciálního zdravotního, duševního nebo sociálního stavu podle názoru zkoušejícího;
21. Další podmínky, které by podle názoru zkoušejícího činily účast v této studii nevhodnou.