Analýza střevního mikrobiomu pacientů s transthyretinovou amyloidózou (AMIAT)

Předmětem této studie bude hereditární transtyretinální amyloidóza (hATTR). Je známo, že amyloidotická kardiomyopatie způsobená ukládáním transtyretinu je nedostatečně diagnostikovanou příčinou srdečního selhání u dospělých a je důležitou diferenciální diagnózou onemocnění, která se projevují zvýšenou tloušťkou myokardu, jako je hypertrofická kardiomyopatie nebo hypertrofie myokardu, která doprovází různé stupně aortální chlopně. stenóza.

Protein transtyretin je syntetizován a vylučován do krevního řečiště hlavně játry. Jiná organická místa jej také produkují a vylučují v menším množství. Choroidní plexus produkuje a uvolňuje transtyretin v mozkomíšním moku, zatímco buňky pigmentovaného retinálního epitelu jsou schopny jej produkovat a uvolňovat do sklivce. Transthyretin, dříve nazývaný prealbumin, se skládá ze čtyř monomerů, které cirkulují v tetramerní formě. Jeho hlavní funkcí je přenášet retinol a tyroxin. Degenerace proteinového tetrameru a jeho ukládání v různých tekutinách, ve kterých je přítomen, určuje klinickou dysfunkci a specifické fenotypy ATTR.

Gen, který dekóduje transtyretinový protein (TTR), se nachází na 18. chromozomu. V ATTRh změny v aminokyselinové sekvenci destabilizují tetramer. Je obvyklé označovat genetické varianty počátečními písmeny normální aminokyseliny následovanými jejich pozicí v genu a aminokyselinou, která ji nahrazuje. Varianta Val30Met tedy znamená, že methionin je na pozici 30 místo valinu.

Hlavní událostí patofyziologie je degenerace tetrameru na monomery, které, jakmile jsou denaturovány, infiltrují několik struktur ve formě amyloidních fibril. V myokardu tento proces způsobuje rigiditu a různé stupně dysfunkce sekundární k vnitřní toxicitě těchto fibril a k obsazení intersticia.

Klinicky se ATTR může projevit jako autonomní polyneuropatie nebo jako kardiomyopatie. Nakonec může fenotyp zahrnovat oba projevy. Změny převodního systému srdce a arytmie obvykle předcházejí srdečnímu selhání o roky.

V rámci spektra změn vyplývajících z autonomní neuropatie se mohou vyskytovat různé stupně poruch střevního tranzitu, projevující se jako průjem, zácpa, nevolnost nebo dokonce asymptomaticky.

Trávicí symptomy jsou jedním z nejrelevantnějších a časných klinických aspektů amyloidotické polyneuropatie vzhledem k jejich frekvenci a intenzitě a negativnímu vlivu, který mají na pohodu pacientů. Hlavním důvodem těchto projevů jsou důležité změny v gastrointestinální motilitě, které jsou výrazem neurovegetativní dysautonomie. Vyskytuje se: průjem, zácpa, nevolnost, zvracení a pocit plnosti žaludku.

Hubnutí je progresivní a důležitý rys, obvykle časný a konstantní. Může být spojena s gastrointestinálními projevy, malabsorpcí nebo renálními a trávicími ztrátami bílkovin. Je to jeden z nejhorších prognózních projevů onemocnění.

Lidská střevní mikroflóra je nesmírně rozmanitá. Odhaduje se na přibližně 100 bilionů mikroorganismů, včetně bakterií, hub a virů. Mikrobiota každého jedince je jedinečná a determinována jak genetickými faktory, tak věkem, typem porodu, užíváním antibiotik a dietou. Existují důkazy, že tyto mikroorganismy hrají zásadní roli při trávení potravy, syntéze vitamínů, produkci mastných kyselin s krátkým řetězcem, modulaci imunitního systému a ochraně proti infekcím. U zdravých jedinců obvykle převládají bakterie kmene Firmicutes a Bacterioidetes, dále Verrucromicrobia a Actinobacteria. Relativní poměry a přítomné druhy se však mohou mezi jednotlivci značně lišit a v průběhu času kolísat, zejména během raných fází života a během evoluce určitých chorob. Nedávná data poukazují na hypotézu, že odolnost střevní mikrobioty hraje roli v procesu rozvoje onemocnění a obnovy zdraví.