Analyse des Darmmikrobioms von Patienten mit Transthyretin-Amyloidose (AMIAT)

Gegenstand dieser Studie ist die hereditäre transthyretinale Amyloidose (hATTR). Es ist bekannt, dass die amyloidotische Kardiomyopathie aufgrund von Transthyretin-Ablagerungen eine unterdiagnostizierte Ursache für Herzinsuffizienz bei Erwachsenen ist, da sie eine wichtige Differenzialdiagnose von Krankheiten darstellt, die sich mit einer erhöhten Myokarddicke manifestieren, wie etwa hypertrophe Kardiomyopathie oder die Myokardhypertrophie, die mit den unterschiedlichen Graden der Aortenklappe einhergeht Stenose.

Das Transthyretin-Protein wird hauptsächlich von der Leber synthetisiert und in den Blutkreislauf abgegeben. Auch andere organische Standorte produzieren und scheiden es in kleineren Mengen aus. Der Plexus choroideus produziert und setzt Transthyretin in den Liquor cerebrospinalis frei, während die Zellen des pigmentierten Netzhautepithels es ebenfalls produzieren und in den Glaskörper abgeben können. Früher als Präalbumin bezeichnet, besteht Transthyretin aus vier Monomeren, die in tetramerer Form zirkulieren. Es hat die Hauptfunktion, Retinol und Thyroxin zu transportieren. Die Degeneration des Proteintetramers und seine Ablagerung in den verschiedenen Flüssigkeiten, in denen es vorhanden ist, bestimmen die klinische Dysfunktion und die spezifischen Phänotypen von ATTR.

Das Gen, das das Transthyretin-Protein (TTR) entschlüsselt, befindet sich auf Chromosom 18. In ATTRh destabilisieren Veränderungen in der Aminosäuresequenz das Tetramer. Es ist üblich, genetische Varianten mit den Anfangsbuchstaben der normalen Aminosäure zu bezeichnen, gefolgt von ihrer Position im Gen und der sie ersetzenden Aminosäure. Die Val30Met-Variante bedeutet also übersetzt, dass an Position 30 Methionin anstelle von Valin steht.

Das letzte Ereignis der Pathophysiologie ist die Degeneration des Tetramers in Monomere, die, sobald sie denaturiert sind, mehrere Strukturen in Form von Amyloidfibrillen infiltrieren. Im Myokard verursacht dieser Prozess aufgrund der intrinsischen Toxizität dieser Fibrillen und der Besetzung des Interstitiums Starrheit und Dysfunktion in unterschiedlichem Ausmaß.

Klinisch kann sich ATTR als autonome Polyneuropathie oder als Kardiomyopathie manifestieren. Schließlich kann der Phänotyp beide Manifestationen beinhalten. Veränderungen im Erregungsleitungssystem des Herzens und Arrhythmien gehen einer Herzinsuffizienz normalerweise Jahre voraus.

Innerhalb des Spektrums der durch autonome Neuropathie verursachten Veränderungen können Darmpassagestörungen unterschiedlichen Ausmaßes auftreten, die sich als Durchfall, Obstipation, Übelkeit oder auch asymptomatisch äußern.

Verdauungssymptome sind aufgrund ihrer Häufigkeit und Intensität und des negativen Einflusses, den sie auf das Wohlbefinden der Patienten haben, einer der relevantesten und frühesten klinischen Aspekte der amyloidotischen Polyneuropathie. Wichtige Veränderungen in der gastrointestinalen Motilität sind die Hauptbegründung für diese Manifestationen, da sie Ausdruck einer neurovegetativen Dysautonomie sind. Auftreten: Durchfall, Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen und Völlegefühl.

Der Gewichtsverlust ist ein progressives und wichtiges Merkmal, normalerweise früh und konstant. Es kann mit gastrointestinalen Manifestationen, Malabsorption oder renalen und verdauungsbedingten Proteinverlusten verbunden sein. Es ist eine der schlechtesten Prognosemanifestationen der Krankheit.

Die menschliche Darmmikrobiota ist immens vielfältig. Sie wird auf rund 100 Billionen Mikroorganismen geschätzt, darunter Bakterien, Pilze und Viren. Die Mikrobiota jedes Individuums ist einzigartig und wird sowohl durch genetische Faktoren als auch durch Alter, Art der Geburt, Verwendung von Antibiotika und Ernährung bestimmt. Es gibt Hinweise darauf, dass solche Mikroorganismen eine grundlegende Rolle bei der Nahrungsverdauung, der Vitaminsynthese, der Produktion kurzkettiger Fettsäuren, der Modulation des Immunsystems und dem Schutz vor Infektionen spielen. Bei gesunden Personen überwiegen normalerweise Bakterien der Phyla Firmicutes und Bacterioidetes, gefolgt von Verrucromicrobia und Actinobacteria. Die relativen Anteile und vorhandenen Arten können jedoch zwischen Individuen stark variieren und im Laufe der Zeit schwanken, insbesondere in den frühen Lebensstadien und während der Entwicklung bestimmter Krankheiten. Jüngste Daten weisen auf die Hypothese hin, dass die Widerstandsfähigkeit der Darmmikrobiota eine Rolle im Prozess der Krankheitsentwicklung und Wiederherstellung der Gesundheit spielt.