Análisis del microbioma intestinal de pacientes con amiloidosis por transtiretina (AMIAT)

El alcance de este estudio será la amiloidosis transtiretiniana hereditaria (hATTR). Se sabe que la miocardiopatía amiloidótica por depósito de transtiretina es una causa infradiagnosticada de insuficiencia cardiaca en adultos, siendo un importante diagnóstico diferencial de enfermedades que se manifiestan con aumento del grosor miocárdico, como la miocardiopatía hipertrófica o la hipertrofia miocárdica que acompaña a los diferentes grados de valvulopatía aórtica. estenosis.

La proteína transtiretina es sintetizada y secretada al torrente sanguíneo principalmente por el hígado. Otros sitios orgánicos también lo producen y secretan en cantidades más pequeñas. El plexo coroideo produce y libera transtiretina en el líquido cefalorraquídeo, mientras que las células del epitelio pigmentario de la retina también son capaces de producirla y liberarla en el cuerpo vítreo. Anteriormente llamada prealbúmina, la transtiretina está compuesta por cuatro monómeros que circulan en forma tetramérica. Tiene la función principal de transportar retinol y tiroxina. La degeneración de la proteína tetrámera y su depósito en los diferentes fluidos en los que está presente determinan la disfunción clínica y los fenotipos específicos de ATTR.

El gen que decodifica la proteína transtiretina (TTR) se encuentra en el cromosoma 18. En ATTRh, las alteraciones en la secuencia de aminoácidos desestabilizan el tetrámero. Es convencional designar las variantes genéticas por las iniciales del aminoácido normal seguido de su posición en el gen y el aminoácido que lo reemplaza. Por lo tanto, la variante Val30Met traduce que la metionina está en lugar de la valina en la posición 30.

El evento cuminal de la fisiopatología es la degeneración del tetrámero a monómeros que, una vez desnaturalizados, infiltran varias estructuras en forma de fibrillas de amiloide. En el miocardio, este proceso provoca rigidez y diversos grados de disfunción secundaria a la toxicidad intrínseca de estas fibrillas ya la ocupación del intersticio.

Clínicamente, la ATTR puede manifestarse como una polineuropatía autonómica o como una miocardiopatía. Eventualmente, el fenotipo puede involucrar ambas manifestaciones. Los cambios en el sistema de conducción cardiaco y las arritmias suelen preceder a la insuficiencia cardiaca por años.

Dentro del espectro de alteraciones derivadas de la neuropatía autonómica, pueden presentarse distintos grados de trastornos del tránsito intestinal, manifestados como diarrea, estreñimiento, náuseas o incluso de forma asintomática.

Los síntomas digestivos son uno de los aspectos clínicos más relevantes y precoces de la polineuropatía amiloidótica, por su frecuencia e intensidad y por la influencia negativa que tienen en el bienestar de los pacientes. Los cambios importantes en la motilidad gastrointestinal son la principal justificación de estas manifestaciones, siendo una expresión de disautonomía neurovegetativa. Ocurre: diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos y sensación de plenitud gástrica.

La pérdida de peso es una característica progresiva e importante, generalmente temprana y constante. Puede estar relacionado con manifestaciones gastrointestinales, malabsorción o pérdidas renales y digestivas de proteínas. Es una de las manifestaciones de peor pronóstico de la enfermedad.

La microbiota intestinal humana es inmensamente diversa. Se estima en alrededor de 100 billones de microorganismos, entre bacterias, hongos y virus. La microbiota de cada individuo es única y está determinada tanto por factores genéticos como por la edad, el tipo de parto, el uso de antibióticos y la dieta. Hay evidencia de que dichos microorganismos juegan un papel fundamental en la digestión de los alimentos, la síntesis de vitaminas, la producción de ácidos grasos de cadena corta, la modulación del sistema inmunológico y la protección contra infecciones. En individuos sanos suelen predominar bacterias de los filos Firmicutes y Bacterioidetes, seguidas de Verrucromicrobia y Actinobacteria. Sin embargo, las proporciones relativas y las especies presentes pueden variar ampliamente entre individuos y fluctuar con el tiempo, particularmente durante las primeras etapas de la vida y durante la evolución de ciertas enfermedades. Datos recientes apuntan a la hipótesis de que la resiliencia de la microbiota intestinal juega un papel en el proceso de desarrollo de enfermedades y restauración de la salud.