Analiza mikrobiomu jelitowego pacjentów z amyloidozą transtyretynową (AMIAT)

Zakresem tego badania będzie dziedziczna amyloidoza przeztyretynowa (hATTR). Wiadomo, że kardiomiopatia amyloidotyczna spowodowana odkładaniem się transtyretyny jest niedodiagnozowaną przyczyną niewydolności serca u dorosłych, stanowiąc ważną diagnostykę różnicową chorób objawiających się zwiększoną grubością mięśnia sercowego, takich jak kardiomiopatia przerostowa czy przerost mięśnia sercowego towarzyszący różnym stopniom zastawki aortalnej zwężenie.

Białko transtyretyny jest syntetyzowane i wydzielane do krwiobiegu głównie przez wątrobę. Inne strony organiczne również produkują i wydzielają go w mniejszych ilościach. Splot naczyniówkowy wytwarza i uwalnia transtyretynę w płynie mózgowo-rdzeniowym, podczas gdy komórki nabłonka barwnikowego siatkówki są również zdolne do jej wytwarzania i uwalniania do ciała szklistego. Dawniej nazywana prealbuminą, transtyretyna składa się z czterech monomerów, które krążą w postaci tetramerycznej. Ma główną funkcję przenoszenia retinolu i tyroksyny. Degeneracja tetrameru białkowego i jego odkładanie się w różnych płynach, w których jest obecny, determinuje dysfunkcję kliniczną i specyficzne fenotypy ATTR.

Gen dekodujący białko transtyretyny (TTR) znajduje się na chromosomie 18. W ATTRh zmiany w sekwencji aminokwasów destabilizują tetramer. Zwyczajowo oznacza się warianty genetyczne przez inicjały normalnego aminokwasu, po których następuje ich pozycja w genie i aminokwas, który go zastępuje. Zatem wariant Val30Met tłumaczy, że metionina jest zamiast waliny w pozycji 30.

Kulminacyjnym zdarzeniem patofizjologii jest degeneracja tetrameru do monomerów, które po denaturacji infiltrują kilka struktur w postaci włókienek amyloidowych. W mięśniu sercowym proces ten powoduje sztywność i różne stopnie dysfunkcji wtórne do wewnętrznej toksyczności tych włókienek i zajęcia śródmiąższu.

Klinicznie ATTR może objawiać się autonomiczną polineuropatią lub kardiomiopatią. Ostatecznie fenotyp może obejmować obie manifestacje. Zmiany w układzie przewodzącym serca i zaburzenia rytmu zwykle poprzedzają niewydolność serca o lata.

W spektrum zmian wynikających z neuropatii autonomicznej mogą wystąpić różnego stopnia zaburzenia pasażu jelitowego, objawiające się biegunkami, zaparciami, nudnościami lub nawet bezobjawowo.

Objawy ze strony przewodu pokarmowego są jednym z najbardziej istotnych i wczesnych aspektów klinicznych polineuropatii amyloidotycznej, ze względu na ich częstość i nasilenie oraz negatywny wpływ na samopoczucie pacjentów. Głównym uzasadnieniem tych objawów są istotne zmiany motoryki przewodu pokarmowego, będące wyrazem dysautonomii neurowegetatywnej. Występują: biegunka, zaparcia, nudności, wymioty i uczucie pełności w żołądku.

Utrata masy ciała jest postępującą i ważną cechą, zwykle wczesną i stałą. Może to być związane z objawami żołądkowo-jelitowymi, złym wchłanianiem lub utratą białka przez nerki i trawienie. Jest to jeden z najgorszych rokowań objawów choroby.

Mikroflora jelitowa człowieka jest niezwykle zróżnicowana. Szacuje się ją na około 100 bilionów mikroorganizmów, w tym bakterii, grzybów i wirusów. Mikrobiom każdej osoby jest unikalny i determinowany zarówno przez czynniki genetyczne, jak i wiek, sposób porodu, stosowanie antybiotyków i dietę. Istnieją dowody na to, że mikroorganizmy te odgrywają fundamentalną rolę w trawieniu pokarmu, syntezie witamin, produkcji krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, modulacji układu odpornościowego i ochronie przed infekcjami. U zdrowych osobników zwykle dominują bakterie z rodzaju Firmicutes i Bacterioidetes, a następnie Verrucromicrobia i Actinobacteria. Jednak względne proporcje i obecne gatunki mogą się znacznie różnić u poszczególnych osobników i zmieniać się w czasie, szczególnie na wczesnych etapach życia i podczas ewolucji niektórych chorób. Najnowsze dane wskazują na hipotezę, że odporność mikroflory jelitowej odgrywa rolę w procesie rozwoju choroby i powrotu do zdrowia.