Análise do microbioma intestinal de pacientes com amiloidose por transtirretina (AMIAT)

O escopo deste estudo será a amiloidose hereditária transtirretiniana (hATTR). Sabe-se que a cardiomiopatia amiloidótica por deposição de transtirretina é uma causa subdiagnosticada de insuficiência cardíaca em adultos, sendo um importante diagnóstico diferencial de doenças que se manifestam com aumento da espessura miocárdica, como a cardiomiopatia hipertrófica ou a hipertrofia miocárdica que acompanha os diferentes graus de valva aórtica estenose.

A proteína transtirretina é sintetizada e secretada na corrente sanguínea principalmente pelo fígado. Outros sites orgânicos também produzem e secretam em quantidades menores. O plexo coróide produz e libera transtirretina no líquido cefalorraquidiano, enquanto as células do epitélio pigmentar da retina também são capazes de produzi-la e liberá-la no corpo vítreo. Anteriormente chamada de pré-albumina, a transtirretina é composta por quatro monômeros que circulam na forma tetramérica. Tem como principal função o transporte de retinol e tiroxina. A degeneração da proteína tetrâmera e sua deposição nos diferentes fluidos em que está presente determinam a disfunção clínica e os fenótipos específicos de ATTR.

O gene que decodifica a proteína transtirretina (TTR) está localizado no cromossomo 18. No ATTRh, alterações na sequência de aminoácidos desestabilizam o tetrâmero. É convencional designar as variantes genéticas pelas iniciais do aminoácido normal seguidas de sua posição no gene e do aminoácido que o substitui. Assim, a variante Val30Met traduz que a metionina está no lugar da valina na posição 30.

O evento cuminal da fisiopatologia é a degeneração do tetrâmero em monômeros que, uma vez desnaturados, infiltram diversas estruturas na forma de fibrilas amiloides. No miocárdio, esse processo causa rigidez e vários graus de disfunção secundária à toxicidade intrínseca dessas fibrilas e à ocupação do interstício.

Clinicamente, a ATTR pode se manifestar como uma polineuropatia autonômica ou como uma cardiomiopatia. Eventualmente, o fenótipo pode envolver ambas as manifestações. Alterações no sistema de condução cardíaca e arritmias geralmente precedem a insuficiência cardíaca em anos.

Dentro do espectro de alterações decorrentes da neuropatia autonômica, podem ocorrer diferentes graus de distúrbios do trânsito intestinal, manifestados como diarreia, constipação, náuseas ou até mesmo de forma assintomática.

Os sintomas digestivos são um dos aspectos clínicos mais relevantes e precoces da polineuropatia amiloidótica, pela sua frequência e intensidade e pela influência negativa que têm no bem-estar dos doentes. Alterações importantes na motilidade gastrointestinal são a principal justificativa para essas manifestações, sendo uma expressão de disautonomia neurovegetativa. Ocorre: diarréia, constipação, náusea, vômito e sensação de plenitude gástrica.

A perda de peso é uma característica progressiva e importante, geralmente precoce e constante. Pode estar ligada a manifestações gastrointestinais, má absorção ou perdas renais e digestivas de proteínas. É uma das manifestações de pior prognóstico da doença.

A microbiota intestinal humana é imensamente diversa. Estima-se em cerca de 100 trilhões de microrganismos, incluindo bactérias, fungos e vírus. A microbiota de cada indivíduo é única e determinada tanto por fatores genéticos quanto pela idade, tipo de parto, uso de antibióticos e dieta. Há evidências de que tais microrganismos desempenham papel fundamental na digestão de alimentos, síntese de vitaminas, produção de ácidos graxos de cadeia curta, modulação do sistema imunológico e proteção contra infecções. Em indivíduos saudáveis, geralmente predominam as bactérias dos filos Firmicutes e Bacterioidetes, seguidas de Verrucromicrobia e Actinobacteria. No entanto, as proporções relativas e as espécies presentes podem variar amplamente entre os indivíduos e flutuar ao longo do tempo, principalmente durante os estágios iniciais da vida e durante a evolução de certas doenças. Dados recentes apontam para a hipótese de que a resiliência da microbiota intestinal desempenha um papel no processo de desenvolvimento de doenças e restauração da saúde.