Analisi del microbioma intestinale di pazienti con amiloidosi da transtiretina (AMIAT)

Lo scopo di questo studio sarà l'amiloidosi transtiretinica ereditaria (hATTR). È noto che la cardiomiopatia amiloidotica dovuta alla deposizione di transtiretina è una causa sottodiagnosticata di insufficienza cardiaca negli adulti, essendo un'importante diagnosi differenziale di malattie che si manifestano con un aumento dello spessore miocardico, come la cardiomiopatia ipertrofica o l'ipertrofia miocardica che accompagna i diversi gradi di valvola aortica stenosi.

La proteina transtiretina viene sintetizzata e secreta nel flusso sanguigno principalmente dal fegato. Anche altri siti organici lo producono e lo secernono in quantità minori. Il plesso coroideo produce e rilascia transtiretina nel liquido cerebrospinale, mentre le cellule dell'epitelio retinico pigmentato sono anche in grado di produrla e rilasciarla nel corpo vitreo. Precedentemente chiamata prealbumina, la transtiretina è composta da quattro monomeri che circolano in forma tetramerica. Ha la funzione principale di trasportare retinolo e tiroxina. La degenerazione del tetramero proteico e la sua deposizione nei diversi fluidi in cui è presente determinano la disfunzione clinica ei fenotipi specifici di ATTR.

Il gene che decodifica la proteina transtiretina (TTR) si trova sul cromosoma 18. In ATTRh, le alterazioni nella sequenza amminoacidica destabilizzano il tetramero. È convenzione designare le varianti genetiche con le iniziali dell'amminoacido normale seguite dalla loro posizione nel gene e dall'amminoacido che lo sostituisce. Pertanto, la variante Val30Met traduce che la metionina è al posto della valina in posizione 30.

L'evento cuminoso della fisiopatologia è la degenerazione del tetramero in monomeri che, una volta denaturati, si infiltrano in diverse strutture sotto forma di fibrille amiloidi. Nel miocardio questo processo provoca rigidità e vari gradi di disfunzione secondari alla tossicità intrinseca di queste fibrille e all'occupazione dell'interstizio.

Clinicamente, l'ATTR può manifestarsi come una polineuropatia autonomica o come una cardiomiopatia. Alla fine, il fenotipo può coinvolgere entrambe le manifestazioni. I cambiamenti nel sistema di conduzione cardiaca e le aritmie di solito precedono di anni l'insufficienza cardiaca.

All'interno dello spettro delle alterazioni derivanti dalla neuropatia autonomica, possono verificarsi diversi gradi di disturbi del transito intestinale, manifestati come diarrea, costipazione, nausea o anche asintomaticamente.

I sintomi digestivi sono uno degli aspetti clinici più rilevanti e precoci della polineuropatia amiloidotica, a causa della loro frequenza e intensità e dell'influenza negativa che hanno sul benessere dei pazienti. Importanti alterazioni della motilità gastrointestinale sono la principale giustificazione di queste manifestazioni, essendo espressione di disautonomia neurovegetativa. Si verifica: diarrea, costipazione, nausea, vomito e sensazione di pienezza gastrica.

La perdita di peso è una caratteristica progressiva e importante, solitamente precoce e costante. Può essere collegato a manifestazioni gastrointestinali, malassorbimento o perdite proteiche renali e digestive. È una delle peggiori manifestazioni di prognosi della malattia.

Il microbiota intestinale umano è immensamente vario. È stimato in circa 100 trilioni di microrganismi, inclusi batteri, funghi e virus. Il microbiota di ogni individuo è unico e determinato sia da fattori genetici che dall'età, dal tipo di parto, dall'uso di antibiotici e dalla dieta. È dimostrato che tali microrganismi svolgono un ruolo fondamentale nella digestione degli alimenti, nella sintesi vitaminica, nella produzione di acidi grassi a catena corta, nella modulazione del sistema immunitario e nella protezione dalle infezioni. Negli individui sani di solito predominano i batteri dei phyla Firmicutes e Bacterioidetes, seguiti da Verrucromicrobia e Actinobacteria. Tuttavia, le proporzioni relative e le specie presenti possono variare ampiamente tra gli individui e fluttuare nel tempo, in particolare durante le prime fasi della vita e durante l'evoluzione di alcune malattie. Dati recenti indicano l'ipotesi che la resilienza del microbiota intestinale svolga un ruolo nel processo di sviluppo della malattia e ripristino della salute.