Transtyretiiniamyloidoosipotilaiden suoliston mikrobiomin analyysi (AMIAT)

Tämän tutkimuksen kohteena on perinnöllinen transtyretinaalinen amyloidoosi (hATTR). Tiedetään, että transtyretiinin kertymisestä johtuva amyloidoottinen kardiomyopatia on alidiagnosoitu syy sydämen vajaatoimintaan aikuisilla, ja se on tärkeä erotusdiagnoosi sairauksille, jotka ilmenevät lisääntyneellä sydänlihaksen paksuudella, kuten hypertrofinen kardiomyopatia tai sydänlihaksen hypertrofia, joka liittyy aorttaläpän eri asteisiin. ahtauma.

Transtyretiiniproteiini syntetisoituu ja erittyy verenkiertoon pääasiassa maksassa. Myös muut orgaaniset paikat tuottavat ja erittävät sitä pienempiä määriä. Suonikalvon plexus tuottaa ja vapauttaa transtyretiiniä aivo-selkäydinnesteessä, kun taas pigmentoituneen verkkokalvon epiteelin solut pystyvät myös tuottamaan ja vapauttamaan sitä lasiaiseen. Aiemmin prealbumiiniksi kutsuttu transtyretiini koostuu neljästä monomeerista, jotka kiertävät tetrameerisessä muodossa. Sen päätehtävä on kuljettaa retinolia ja tyroksiinia. Proteiinitetrameerin degeneraatio ja sen kerääntyminen eri nesteisiin, joissa sitä on, määräävät kliinisen toimintahäiriön ja ATTR:n spesifiset fenotyypit.

Geeni, joka dekoodaa transtyretiiniproteiinia (TTR), sijaitsee kromosomissa 18. ATTRh:ssa aminohapposekvenssin muutokset epävakauttavat tetrameerin. On tavallista nimetä geneettiset variantit normaalin aminohapon alkukirjaimilla, joita seuraa niiden sijainti geenissä ja sen korvaava aminohappo. Siten Val30Met-variantti tarkoittaa, että metioniini on valiinin tilalla kohdassa 30.

Patofysiologian kuminaalinen tapahtuma on tetrameerin degeneroituminen monomeereiksi, jotka denaturoituessaan tunkeutuvat useisiin rakenteisiin amyloidifibrillien muodossa. Sydänlihaksessa tämä prosessi aiheuttaa jäykkyyttä ja eriasteisia toimintahäiriöitä, jotka johtuvat näiden fibrillien sisäisestä toksisuudesta ja interstitiumin miehityksestä.

Kliinisesti ATTR voi ilmetä autonomisena polyneuropatiana tai kardiomyopatiana. Lopulta fenotyyppi voi sisältää molemmat ilmenemismuodot. Muutokset sydämen johtumisjärjestelmässä ja rytmihäiriöt edeltävät yleensä sydämen vajaatoimintaa vuosia.

Autonomisesta neuropatiasta johtuvien muutosten kirjossa voi esiintyä eriasteisia suoliston kulkuhäiriöitä, jotka ilmenevät ripulina, ummetuksena, pahoinvointina tai jopa oireettomana.

Ruoansulatusoireet ovat yksi amyloidoottisen polyneuropatian tärkeimmistä ja varhaisimmista kliinisistä näkökohdista johtuen niiden esiintymistiheydestä ja voimakkuudesta sekä niiden negatiivisesta vaikutuksesta potilaiden hyvinvointiin. Tärkeät muutokset ruoansulatuskanavan motiliteettissa ovat tärkein peruste näille ilmenemismuodoille, koska ne ovat neurovegetatiivisen dysautonomian ilmentymä. Esiintyy: ripuli, ummetus, pahoinvointi, oksentelu ja mahan täyteyden tunne.

Painonpudotus on progressiivinen ja tärkeä ominaisuus, yleensä varhainen ja jatkuva. Se voi liittyä maha-suolikanavan ilmenemismuotoihin, imeytymishäiriöihin tai munuaisten ja ruoansulatuskanavan proteiinin menetyksiin. Se on yksi taudin huonoimmista ennusteista.

Ihmisen suoliston mikrobiota on äärimmäisen monipuolinen. Sen arvioidaan olevan noin 100 biljoonaa mikro-organismia, mukaan lukien bakteerit, sienet ja virukset. Jokaisen yksilön mikrobisto on ainutlaatuinen ja sen määräävät sekä geneettiset tekijät että ikä, synnytystapa, antibioottien käyttö ja ruokavalio. On näyttöä siitä, että tällaisilla mikro-organismeilla on olennainen rooli ruoansulatuksessa, vitamiinisynteesissä, lyhytketjuisten rasvahappojen tuotannossa, immuunijärjestelmän moduloinnissa ja suojassa infektioita vastaan. Terveillä yksilöillä Firmicutes- ja Bacterioidetes-bakteerit ovat yleensä hallitsevia, ja niitä seuraavat Verrucromicrobia ja Actinobacteria. Suhteelliset osuudet ja lajit voivat kuitenkin vaihdella suuresti yksilöiden välillä ja vaihdella ajan myötä, erityisesti elämän varhaisissa vaiheissa ja tiettyjen sairauksien kehittymisen aikana. Tuoreet tiedot viittaavat olettamukseen, että suoliston mikrobiotan resilienssillä on rooli sairauksien kehittymisessä ja terveyden palautumisessa.