Buněčná terapie NKG2D CAR-NK u pacientů s refrakterním metastatickým kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

1. Ve věku od 18 do 70 let (včetně hraničních hodnot), muži i ženy.
2. Pacienti s pokročilým kolorektálním karcinomem s abdominálními metastázami, u kterých dříve selhala standardní terapie a nebyla dostupná žádná jiná proveditelná a účinná léčba.
3. Očekávaná doba přežití subjektu je ≥12 týdnů.
4. Subjekty by měly mít alespoň jednu cílovou lézi, kterou lze stabilně hodnotit pomocí CT nebo MRI podle RECIST V.1.1.

Cílové léze měly měřitelný průměr čar (nádorové léze s délkou CT skenu ≥10 mm, léze lymfatických uzlin s CT skenem krátký průměr ≥10 mm 15 mm, tloušťka skenovací vrstvy není větší než 5 mm). Nebo laparoskopií, alespoň jeden z nich měl skóre PCI Přesné, hodnotitelné cílové léze.

5. ECOG skóre fyzického stavu je 0 ~ 1.

6. Subjekt má adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně. Laboratorní screening musí splňovat následující kritéria pro všechny laboratorní testy. Výsledky by měly být ve stabilním rozmezí popsaném níže a bez kontinuální podpůrné léčby.

1. Krevní test: WBC≥ 1,5×109/l; počet krevních destiček PLT ≥60×109/l; Obsah hemoglobinu Hb 8,0 g/dl nebo vyšší; Lymfocyt LYM≥0,4x109/l;
2. Biochemie krve: sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN, pokud sérový kreatinin > 1,5 × ULN, rychlost clearance kreatininu > 50 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce); Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN, ALT ≤ 2 × ULN, AST ≤ 2 × ULN (pacienti s jaterními metastázami nebo rakovinou jater) ALT ≤ 5 × ULN, AST ≤ 5 × ULN).
3. Amyláza a lipáza ≤ 1,5 x ULN;

4. Rutinní vyšetření moči: bílkovina v moči < 2+.

   7. Ejekční frakce levé komory (LVEF) > 45 % pomocí barevné dopplerovské echokardiografie během jednoho měsíce

   8. Stav fertility: Pacientky v reprodukčním věku nebo pacienti se sexuálními partnery pacientek v reprodukčním věku jsou ochotni podepsat informovaný souhlas, Používejte účinnou antikoncepci od začátku do 6 měsíců po poslední infuzi buněk (u žen ve fertilním věku je zahrnuta premenopauza ženy a ženy po menopauze)

   Ženy do 2 let).

   9. Subjekt musí podepsat a datovat písemný informovaný souhlas.

   10. Subjekty musí být ochotné a schopné dodržovat plánované léčebné režimy, laboratorní testy, následné návštěvy a další požadavky studie.

   Kritéria vyloučení:

   1. Těhotné a kojící ženy.
   2. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV); Akutní nebo chronická aktivní hepatitida B (HBsAg pozitivní);

   Akutní nebo chronická aktivní hepatitida C (pozitivní na protilátky proti HCV). Protilátka syfilis pozitivní; Kvantifikace DNA viru Epstein-Barrové

   500 výtisků; Cytomegalovirová (CMV) infekce (IgM pozitivní).

   3. Těžká infekce, která je v aktivní fázi nebo je klinicky špatně kontrolovaná.

   4. Stávající srdeční onemocnění vyžadující léčbu nebo hypertenze, kterou zkoušející zjistil, že je špatně kontrolována (definovaná jako standardizované snížení krevního tlaku)

   Systolický krevní tlak ≥140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg po léčbě).

   5. Přítomnost některého z následujících srdečních klinických příznaků nebo onemocnění:

   A) Nestabilní angina pectoris;

   B) K infarktu myokardu došlo do 1 roku;

   C) EKG v klidovém stavu QTc > 450 ms (muž) nebo QTc > 470 ms (žena);

   D) Abnormality klinického významu (jako je srdeční frekvence, vedení, morfologické charakteristiky atd.) zjištěné klidovým vyšetřením EKG

   Kompletní blokáda levého raménka nebo srdeční blok 3. stupně nebo srdeční blokáda 2. stupně nebo PR interval >

   250 ms;

   E) Existují faktory, které zvyšují riziko prodlouženého QTc a abnormální srdeční frekvence, jako je srdeční selhání, hypokalémie a vrozené dlouhé QT

   Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo náhlé nevysvětlitelné úmrtí přímého člena rodiny mladšího 40 let nebo delší časové období

   Fáze III souběžná medikace.

   6. Abnormální koagulační funkce (INR > 1,5× ULN), sklon ke krvácení nebo trombolytická nebo konvenční antikoagulační léčba (např.

   warfarin nebo heparin) u pacientů vyžadujících dlouhodobou protidestičkovou léčbu (aspirin > 300 mg/den; klopidogrel,

   dávka > 75 mg/den).

   7. Subjekty vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivními činidly během období léčby.

   8. Saturace krve kyslíkem ≤ 95 % (pulzní kyslíkový test) před léčbou.

   9. Během 4 týdnů před léčbou dostávali systémové steroidy ekvivalentní > 15 mg/den prednisonu, s výjimkou inhalačních steroidů.

   10. Nové arytmie, včetně, ale bez omezení, arytmií, které nebylo možné kontrolovat léky, se objevily u subjektů před předléčením čistou sprchou

   Často nízký krevní tlak vyžadující kompresi, bakteriální, plísňové nebo virové infekce vyžadující intravenózní antibiotika. Použijte test

   Subjekty, které dostávaly antibiotika k prevenci infekce, byly zkoušejícím posouzeny jako vhodné pro další studii.

   11. Známá minulá nebo současná jaterní encefalopatie vyžadující léčbu; Pacienti, kteří v současné době mají nebo mají v anamnéze poruchy centrálního nervového systému, jako je epilepsie

   Záchvaty, cerebrální ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo jakékoli autoimunitní onemocnění spojené s postižením centrálního nervového systému

   Choroba; Metastázy centrálního nervového systému nebo metastázy mozkových blan s klinickými příznaky nebo jinými známkami pacientova centrálního nervového systému

   Celkové nebo meningeální metastázy nebyly kontrolovány a výzkumník je považoval za nevhodné pro zařazení.

   12. Pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, s výjimkou: Adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu (před zařazením do studie je vyžadováno adekvátní hojení ran); Karcinom in situ rakoviny děložního čípku nebo prsu, léčený kurativním způsobem, bez známek recidivy po dobu alespoň 3 let před studií; Primární malignita byla kompletně resekována s kompletní remisí po dobu ≥5 let.

   13. Předchozí imunoterapie NK nebo CAR-NK.

   14. Během 4 týdnů před léčbou byla léčena monoklonální protilátkou anti-PD-1/PD-L1.

   15. Subjekty, které dříve dostávaly jiné genové terapie.

   16. Osoby s těžkými duševními poruchami.

   17. Účastnil se jiných klinických studií za poslední 1 měsíc.

   18. Zkoušející hodnotil neschopnost nebo neochotu subjektů splnit požadavky protokolu studie.

   19. Subjekty z různých důvodů odstoupí ze studie a nemohou se studie znovu zúčastnit.