NKG2D CAR-NK-Zelltherapie bei Patienten mit refraktärem metastasiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

1. Alter zwischen 18 und 70 Jahren (einschließlich Grenzwerte), sowohl männlich als auch weiblich.
2. Patienten mit fortgeschrittenem Dickdarmkrebs mit abdominalen Metastasen, bei denen zuvor die Standardtherapie fehlgeschlagen war und für die keine andere durchführbare und wirksame Behandlung verfügbar war.
3. Die erwartete Überlebenszeit des Probanden beträgt ≥ 12 Wochen.
4. Die Probanden sollten mindestens eine Zielläsion haben, die stabil durch CT oder MRT gemäß RECIST V.1.1 beurteilt werden kann.

Die Zielläsionen hatten messbare Durchmesserlinien (Tumorläsionen mit CT-Scan-Länge ≥10 mm, Lymphknotenläsionen mit CT-Scan-Kurzdurchmesser ≥10 mm 15 mm, Scanschichtdicke nicht mehr als 5 mm). Oder durch Laparoskopie, mindestens einer von ihnen hatte PCI-Scores. Genaue, auswertbare Zielläsionen.

5. ECOG-Score für den körperlichen Status ist 0 ~ 1.

6. Das Subjekt hat eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion. Das Labor-Screening muss die folgenden Kriterien für alle Labortests erfüllen. Die Ergebnisse sollten innerhalb des unten beschriebenen stabilen Bereichs und ohne kontinuierliche unterstützende Behandlung liegen.

1. Bluttest: WBC≥ 1,5×109/L; Thrombozytenzahl PLT ≥60×109/l; Hämoglobingehalt Hb 8,0 g/dL oder höher; Lymphozyten-LYM≥0,4×109/l;
2. Blutbiochemie: Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN, wenn Serum-Kreatinin > 1,5 × ULN, Kreatinin-Clearance-Rate > 50 ml/min (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel); Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN, ALT ≤ 2 × ULN, AST ≤ 2 × ULN (Patienten mit Lebermetastasen oder Leberkrebs) ALT ≤ 5 × ULN, AST ≤ 5 × ULN).
3. Amylase und Lipase ≤ 1,5 × ULN;

4. Routine-Urinuntersuchung: Protein im Urin < 2+.

   7. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 45 % durch Farbdoppler-Echokardiographie innerhalb eines Monats

   8. Fertilitätsstatus: Patientinnen im reproduktionsfähigen Alter oder männliche Patienten mit Sexualpartnern von Patientinnen im reproduktionsfähigen Alter sind bereit, eine Einverständniserklärung zu unterschreiben, Wenden Sie von Anfang an bis 6 Monate nach der letzten Zellinfusion eine wirksame Empfängnisverhütung an (Frauen im gebärfähigen Alter schließen prämenopausal ein). Frauen und postmenopausale Frauen)

   Frauen innerhalb von 2 Jahren).

   9. Der Proband muss eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben und datieren.

   10. Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Behandlungsschemata, Labortests, Nachsorgeuntersuchungen und andere Studienanforderungen einzuhalten

   Ausschlusskriterien:

   1. Schwangere und stillende Frauen.
   2. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV); Akute oder chronische aktive Hepatitis B (HBsAg-positiv);

   Akute oder chronisch aktive Hepatitis C (positiv für HCV-Antikörper). Syphilis-Antikörper positiv; Epstein-Barr-Virus-DNA-Quantifizierung

   500 Exemplare; Cytomegalovirus (CMV)-Infektion (IgM-positiv).

   3. Schwere Infektion im aktiven Stadium oder klinisch schlecht kontrolliert.

   4. Vorhandene behandlungsbedürftige Herzerkrankung oder Bluthochdruck, der vom Prüfarzt als schlecht eingestellt eingestuft wurde (definiert als standardisierte Blutdrucksenkung)

   Systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg nach Behandlung).

   5. Vorhandensein eines der folgenden klinischen Symptome oder Erkrankungen des Herzens:

   A) Instabile Angina pectoris;

   B) Myokardinfarkt trat innerhalb von 1 Jahr auf;

   C) EKG im Ruhezustand QTc > 450 ms (männlich) oder QTc > 470 ms (weiblich);

   D) Anomalien von klinischer Bedeutung (wie Herzfrequenz, Überleitung, morphologische Merkmale usw.), die durch Ruhe-EKG-Untersuchung festgestellt wurden

   Kompletter Linksschenkelblock oder Herzblock Grad 3 oder Herzblock Grad 2 oder PR-Intervall >

   250 ms;

   E) Es gibt Faktoren, die das Risiko eines verlängerten QTc und einer anormalen Herzfrequenz erhöhen, wie z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie und angeborenes langes QT

   Familienanamnese von Long-QT-Syndrom oder plötzlicher unerklärlicher Tod eines direkten Familienmitglieds unter 40 Jahren oder längerer Zeitraum

   Phase-iii-Begleitmedikation.

   6. Abnormale Gerinnungsfunktion (INR > 1,5 × ULN), Blutungsneigung oder thrombolytische oder konventionelle Antikoagulanzientherapie (z. B

   Warfarin oder Heparin) bei Patienten, die eine Langzeittherapie mit Thrombozytenaggregationshemmern benötigen (Aspirin > 300 mg/Tag; Clopidogrel,

   Dosis > 75 mg/Tag).

   7. Patienten, die während des Behandlungszeitraums eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Mitteln benötigen.

   8. Blutsauerstoffsättigung ≤ 95 % (Puls-Sauerstofftest) vor der Behandlung.

   9. Innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung systemische Steroide erhalten, die > 15 mg/Tag Prednison entsprechen, ausgenommen inhalierte Steroide.

   10. Neue Arrhythmien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Arrhythmien, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden konnten, traten bei Probanden vor der Vorbehandlung mit einer klaren Dusche auf

   Häufig niedriger Blutdruck, der eine Kompression erfordert, bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen, die intravenöse Antibiotika erfordern. Verwenden Sie den Test

   Patienten, die Antibiotika zur Vorbeugung einer Infektion erhielten, wurden vom Prüfarzt als für weitere Studien geeignet beurteilt.

   11. Bekannte frühere oder gegenwärtige hepatische Enzephalopathie, die eine Behandlung erfordert; Patienten, die derzeit an Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie Epilepsie leiden oder eine Vorgeschichte hatten

   Krampfanfälle, zerebrale Ischämie/Blutung, Demenz, zerebelläre Erkrankung oder jede Autoimmunerkrankung, die mit einer Beteiligung des zentralen Nervensystems verbunden ist

   Krankheit; Metastasen des Zentralnervensystems oder meningeale Metastasen mit klinischen Symptomen oder anderen Hinweisen auf das Zentralnervensystem des Patienten

   Allgemeine oder meningeale Metastasen wurden nicht kontrolliert und wurden vom Prüfarzt als ungeeignet für den Einschluss angesehen.

   12. Patienten mit vorheriger oder gleichzeitig bestehender bösartiger Erkrankung, außer: Angemessen behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom (angemessene Wundheilung vor Aufnahme erforderlich); Karzinom in situ von Gebärmutterhals- oder Brustkrebs, kurativ behandelt, ohne Anzeichen eines Wiederauftretens für mindestens 3 Jahre vor der Studie; Die primäre Malignität wurde vollständig reseziert mit vollständiger Remission für ≥5 Jahre.

   13. Vorherige NK- oder CAR-NK-Immuntherapie.

   14. Erhaltene Behandlung mit monoklonalem Anti-PD-1 / PD-L1-Antikörper innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung.

   15. Probanden, die zuvor andere Gentherapien erhalten haben.

   16. Personen mit schweren psychischen Störungen.

   17. Teilnahme an anderen klinischen Studien in den letzten 1 Monat.

   18. Der Prüfarzt beurteilte die Unfähigkeit oder Unwilligkeit der Studienteilnehmer, die Anforderungen des Studienprotokolls zu erfüllen.

   19. Probanden brechen die Studie aus verschiedenen Gründen ab und können nicht erneut an der Studie teilnehmen.