Terapia celular NKG2D CAR-NK en pacientes con cáncer colorrectal metastásico refractario

Criterios de inclusión:

1. Edad comprendida entre 18 y 70 años (incluidos valores límite), tanto hombres como mujeres.
2. Pacientes con cáncer colorrectal avanzado con metástasis abdominal que previamente habían fracasado con la terapia estándar y no había otro tratamiento factible y efectivo disponible.
3. El período de supervivencia esperado del sujeto es ≥12 semanas.
4. Los sujetos deben tener al menos una lesión diana que pueda evaluarse de forma estable mediante TC o RM de acuerdo con RECIST V.1.1.

Las lesiones diana tenían líneas de diámetro medibles (lesiones tumorales con una longitud de exploración por TC ≥10 mm, lesiones de ganglios linfáticos con una exploración por TC de diámetro corto ≥10 mm 15 mm, el espesor de la capa de exploración no supera los 5 mm). O por laparoscopia, al menos uno de ellos tenía puntajes de PCI Lesiones diana precisas y evaluables.

5. La puntuación del estado físico de ECOG es 0 ~ 1.

6. El sujeto tiene una función adecuada de los órganos y la médula ósea. La evaluación de laboratorio debe cumplir con los siguientes criterios para todas las pruebas de laboratorio. Los resultados deben estar dentro del rango estable que se describe a continuación y sin tratamiento de apoyo continuo.

1. Análisis de sangre: WBC≥ 1,5×109/L; Recuento de plaquetas PLT ≥60×109/L; Contenido de hemoglobina Hb 8,0 g/dL o superior; Linfocitos LYM≥0,4×109/L;
2. Bioquímica sanguínea: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, si creatinina sérica > 1,5 × LSN, índice de aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault); Bilirrubina sérica total ≤1,5×LSN, ALT≤2×LSN, AST≤ 2×LSN (pacientes con metástasis hepática o cáncer de hígado) ALT≤5 x ULN, AST≤5 x ULN).
3. Amilasa y lipasa ≤ 1,5 × LSN;

4. Examen de orina de rutina: proteína urinaria < 2+.

   7. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) > 45% por ecocardiografía doppler color dentro de un mes

   8. Estado de fertilidad: las pacientes en edad reproductiva o los pacientes masculinos con parejas sexuales de pacientes en edad reproductiva están dispuestas a firmar un consentimiento informado, utilizar métodos anticonceptivos efectivos desde el principio hasta 6 meses después de la última infusión de células (las mujeres en edad reproductiva incluyen mujeres premenopáusicas). mujeres y mujeres posmenopáusicas)

   Mujeres dentro de 2 años).

   9. El sujeto debe firmar y fechar el consentimiento informado por escrito.

   10. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los regímenes de tratamiento programados, las pruebas de laboratorio, las visitas de seguimiento y otros requisitos del estudio.

   Criterio de exclusión:

   1. Mujeres embarazadas y lactantes.
   2. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); Hepatitis B activa aguda o crónica (HBsAg positivo);

   Hepatitis C activa aguda o crónica (positivo para anticuerpos contra el VHC). Anticuerpo de sífilis positivo; Cuantificación del ADN del virus de Epstein-Barr

   500 copias; Infección por citomegalovirus (CMV) (IgM positiva).

   3. Infección grave que se encuentra en etapa activa o clínicamente mal controlada.

   4. Enfermedad cardiaca existente que requiera tratamiento o hipertensión que el investigador determine que está mal controlada (definida como reducción estandarizada de la presión arterial)

   Presión arterial sistólica ≥140 mmHg y/o presión arterial diastólica > 90 mmHg después del tratamiento).

   5. Presencia de cualquiera de los siguientes síntomas clínicos o enfermedades cardíacas:

   A) Angina de pecho inestable;

   B) infarto de miocardio ocurrido dentro de 1 año;

   C) Ecg en estado de reposo QTc > 450ms (hombre) o QTc > 470ms (mujer);

   D) Anomalías de importancia clínica (como frecuencia cardíaca, conducción, características morfológicas, etc.) detectadas mediante examen de electrocardiograma en reposo

   Bloqueo completo de rama izquierda o bloqueo cardíaco de grado 3 o bloqueo cardíaco de grado 2 o intervalo PR >

   250ms;

   E) Existen factores que aumentan el riesgo de QTc prolongado y frecuencia cardíaca anormal, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia y QT prolongado congénito

   Antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable de un familiar directo menor de 40 años, o período prolongado

   Medicación concomitante fase iii.

   6. Función de coagulación anómala (INR > 1,5 × LSN), tendencia al sangrado o tratamiento anticoagulante convencional o trombolítico (p.

   warfarina o heparina) en pacientes que requieren tratamiento antiagregante plaquetario a largo plazo (aspirina > 300 mg/día; clopidogrel,

   Dosis > 75 mg/día).

   7. Sujetos que requieran tratamiento sistémico con corticosteroides u otros agentes inmunosupresores durante el período de tratamiento.

   8. Saturación de oxígeno en sangre ≤95 % (prueba de pulso de oxígeno) antes del tratamiento.

   9. Recibió esteroides sistémicos equivalentes a > 15 mg/día de prednisona, excluyendo los esteroides inhalados, dentro de las 4 semanas previas al tratamiento.

   10. Ocurrieron nuevas arritmias, incluidas, entre otras, arritmias que no pudieron controlarse con medicamentos, en sujetos antes del pretratamiento con ducha clara.

   A menudo, presión arterial baja que requiere compresión, infecciones bacterianas, fúngicas o virales que requieren antibióticos por vía intravenosa. Usa la prueba

   El investigador consideró que los sujetos que recibieron antibióticos para prevenir infecciones eran elegibles para estudios adicionales.

   11. Encefalopatía hepática presente o pasada conocida que requiera tratamiento; Pacientes que actualmente tienen o tienen antecedentes de trastornos del sistema nervioso central, como la epilepsia

   Convulsiones, isquemia/hemorragia cerebral, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune asociada con compromiso del sistema nervioso central

   Enfermedad; Metástasis del sistema nervioso central o metástasis meníngea con síntomas clínicos u otra evidencia del sistema nervioso central del paciente

   Las metástasis generales o meníngeas no se controlaron y el investigador las consideró inadecuadas para su inclusión.

   12. Pacientes con neoplasias malignas previas o concurrentes, a excepción de: Carcinoma de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente (se requiere cicatrización adecuada de la herida antes de la inscripción); Carcinoma in situ de cáncer de cuello uterino o de mama, tratado curativamente, sin signos de recurrencia durante al menos 3 años antes del estudio; La neoplasia maligna primaria se ha resecado por completo con remisión completa durante ≥5 años.

   13. Inmunoterapia previa con NK o CAR-NK.

   14. Recibió tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-PD-1/PD-L1 dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento.

   15. Sujetos que hayan recibido previamente otras terapias génicas.

   16. Sujetos con trastornos mentales graves.

   17. Participó en otros estudios clínicos en el último mes.

   18 El investigador evaluó la incapacidad o falta de voluntad de los sujetos para cumplir con los requisitos del protocolo del estudio.

   19. Los sujetos se retiran del estudio por diversas razones y no pueden volver a participar en el estudio.