Terapia komórkowa NKG2D CAR-NK u pacjentów z opornym na leczenie przerzutowym rakiem jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

1. W wieku od 18 do 70 lat (łącznie z wartościami granicznymi), zarówno mężczyźni, jak i kobiety.
2. Pacjenci z zaawansowanym rakiem jelita grubego z przerzutami do jamy brzusznej, u których wcześniej nie powiodła się standardowa terapia i nie było dostępne żadne inne wykonalne i skuteczne leczenie.
3. Oczekiwany okres przeżycia pacjenta wynosi ≥12 tygodni.
4. Pacjenci powinni mieć co najmniej jedną docelową zmianę, którą można stabilnie ocenić za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego zgodnie z RECIST V.1.1.

Docelowe zmiany chorobowe miały mierzalne linie średnicy (zmiany nowotworowe o długości skanowania CT ≥10 mm, zmiany w węzłach chłonnych o krótkiej średnicy CT ≥10 mm 15 mm, grubość warstwy skanowania nie przekracza 5 mm). Lub przez laparoskopię, co najmniej jeden z nich miał wyniki PCI Dokładne, możliwe do oceny zmiany docelowe.

5. Ocena stanu fizycznego ECOG wynosi 0 ~ 1.

6. Tester ma odpowiednią funkcję narządu i szpiku kostnego. Laboratoryjne badania przesiewowe muszą spełniać następujące kryteria dla wszystkich badań laboratoryjnych. Wyniki powinny mieścić się w stabilnym zakresie opisanym poniżej i bez ciągłego leczenia wspomagającego.

1. Badanie krwi: WBC≥ 1,5×109/l; liczba płytek krwi PLT ≥60×109/l; Zawartość hemoglobiny Hb 8,0 g/dl lub więcej; Limfocyt LYM≥0,4×109/l;
2. Biochemia krwi: kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​× GGN, jeśli kreatynina w surowicy > 1,5 × GGN, klirens kreatyniny > 50 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta); Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5×GGN, ALT≤2×GGN, AST≤2×GGN (pacjenci z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby) ALT≤5 x GGN, AST≤5 x GGN).
3. Amylaza i lipaza ≤ 1,5 × GGN;

4. Rutynowe badanie moczu: białko w moczu < 2+.

   7. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 45% w echokardiografii z kolorowym dopplerem w ciągu miesiąca

   8. Stan płodności: Pacjentki w wieku rozrodczym lub pacjenci płci męskiej mający partnerów seksualnych pacjentek w wieku rozrodczym są chętni do podpisania świadomej zgody, Stosowania skutecznej antykoncepcji od początku do 6 miesięcy po ostatniej infuzji komórek (kobiety w wieku rozrodczym obejmują okres przedmenopauzalny kobiety i kobiety po menopauzie)

   Kobiety w ciągu 2 lat).

   9. Uczestnik musi podpisać i opatrzyć datą pisemną świadomą zgodę.

   10. Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych schematów leczenia, badań laboratoryjnych, wizyt kontrolnych i innych wymagań dotyczących badania

   Kryteria wyłączenia:

   1. Kobiety w ciąży i karmiące piersią.
   2. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV); Ostre lub przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBsAg dodatni);

   Ostre lub przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (pozytywne na obecność przeciwciał HCV). dodatnie przeciwciała przeciwko syfilisowi; Oznaczanie ilościowe DNA wirusa Epsteina-Barra

   500 egzemplarzy; Zakażenie wirusem cytomegalii (CMV) (IgM dodatni).

   3. Ciężka infekcja, która jest w fazie aktywnej lub słabo kontrolowana klinicznie.

   4. Istniejąca choroba serca wymagająca leczenia lub nadciśnienie tętnicze uznane przez badacza za słabo kontrolowane (zdefiniowane jako standaryzowane obniżenie ciśnienia krwi)

   Skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >90 mmHg po leczeniu).

   5. Obecność któregokolwiek z następujących objawów klinicznych lub chorób serca:

   A) niestabilna dławica piersiowa;

   B) zawał mięśnia sercowego wystąpił w ciągu 1 roku;

   C) QTc w stanie spoczynku ekg > 450 ms (mężczyzna) lub QTc > 470 ms (kobieta);

   D) Nieprawidłowości o znaczeniu klinicznym (takie jak częstość akcji serca, przewodzenie, cechy morfologiczne itp.) wykryte w spoczynkowym badaniu EKG

   Całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa lub blok serca 3. stopnia lub blok serca 2. stopnia lub odstęp PR >

   250 ms;

   E) Istnieją czynniki, które zwiększają ryzyko wydłużenia odstępu QTc i nieprawidłowej częstości akcji serca, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia i wrodzony długi odstęp QT

   Występowanie w rodzinie zespołu wydłużonego odstępu QT lub nagłej niewyjaśnionej śmierci bezpośredniego członka rodziny poniżej 40 roku życia lub przedłużającego się okresu

   Leki towarzyszące fazy III.

   6. Nieprawidłowa czynność krzepnięcia (INR > 1,5 × GGN), skłonność do krwawień lub otrzymywanie leków trombolitycznych lub konwencjonalnych leków przeciwzakrzepowych (np.

   warfaryna lub heparyna) u pacjentów wymagających długotrwałego leczenia przeciwpłytkowego (aspiryna > 300 mg/dobę; klopidogrel,

   Dawka > 75mg/dobę).

   7. Osoby wymagające leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami lub innymi środkami immunosupresyjnymi w okresie leczenia.

   8. Nasycenie krwi tlenem ≤95% (test tlenowy tętna) przed leczeniem.

   9. Otrzymywał ogólnoustrojowe steroidy odpowiadające > 15 mg/dobę prednizonu, z wyłączeniem steroidów wziewnych, w ciągu 4 tygodni przed leczeniem.

   10. Nowe arytmie, w tym m.in. arytmie, których nie można było kontrolować lekami, wystąpiły u pacjentów przed wstępnym leczeniem klarownym prysznicem

   Często niskie ciśnienie krwi wymagające ucisku, infekcje bakteryjne, grzybicze lub wirusowe wymagające dożylnych antybiotyków. Skorzystaj z testu

   Osoby, które otrzymały antybiotyki w celu zapobieżenia zakażeniu, zostały uznane przez badacza za kwalifikujące się do dalszych badań.

   11. Znana przebyta lub obecna encefalopatia wątrobowa wymagająca leczenia; Pacjenci, u których obecnie występują lub występowały w przeszłości zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, takie jak padaczka

   Napady padaczkowe, niedokrwienie/krwotok mózgowy, otępienie, choroba móżdżku lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna związana z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego

   Choroba; Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych z objawami klinicznymi lub inne objawy dotyczące ośrodkowego układu nerwowego pacjenta

   Przerzuty ogólne lub do opon mózgowych nie były kontrolowane i badacz uznał je za nieodpowiednie do włączenia.

   12. Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, z wyjątkiem: Odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego (przed włączeniem wymagane jest odpowiednie wygojenie rany); Rak in situ raka szyjki macicy lub piersi, leczony leczniczo, bez cech nawrotu przez co najmniej 3 lata przed badaniem; Pierwotny nowotwór został całkowicie usunięty z całkowitą remisją przez ≥5 lat.

   13. Wcześniejsza immunoterapia NK lub CAR-NK.

   14. Otrzymał leczenie przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1/PD-L1 w ciągu 4 tygodni przed leczeniem.

   15. Osoby, które wcześniej otrzymywały inne terapie genowe.

   16. Osoby z ciężkimi zaburzeniami psychicznymi.

   17. Uczestniczył w innych badaniach klinicznych w ciągu ostatniego miesiąca.

   18. Badacz oceniał niezdolność lub niechęć badanych do przestrzegania wymagań protokołu badania.

   19. Osoby badane wycofują się z badania z różnych powodów i nie mogą ponownie wziąć w nim udziału.