Terapia celular NKG2D CAR-NK em pacientes com câncer colorretal metastático refratário

Critério de inclusão:

1. Com idades compreendidas entre os 18 e os 70 anos (incluindo valores limite), tanto do sexo masculino como do feminino.
2. Pacientes com câncer colorretal avançado com metástase abdominal que falharam anteriormente na terapia padrão e nenhum outro tratamento viável e eficaz estava disponível.
3. O período de sobrevivência esperado do sujeito é ≥12 semanas.
4. Os indivíduos devem ter pelo menos uma lesão-alvo que possa ser avaliada de forma estável por TC ou RM de acordo com RECIST V.1.1.

As lesões-alvo tinham linhas de diâmetro mensuráveis ​​(lesões tumorais com comprimento de tomografia computadorizada ≥10 mm, lesões de linfonodos com diâmetro menor de tomografia computadorizada ≥10 mm 15 mm, espessura da camada de varredura não superior a 5 mm). Ou por laparoscopia, pelo menos um deles teve pontuações de PCI Lesões-alvo precisas e avaliáveis.

5. A pontuação do estado físico ECOG é 0 ~ 1.

6. O sujeito tem função adequada de órgão e medula óssea. A triagem laboratorial deve atender aos seguintes critérios para todos os testes laboratoriais. Os resultados devem estar dentro do intervalo estável descrito abaixo e sem tratamento de suporte contínuo.

1. Exame de sangue: WBC≥ 1,5×109/L; Contagem de plaquetas PLT ≥60×109/L; Teor de hemoglobina Hb 8,0 g/dL ou superior; Linfócitos LYM≥0,4×109/L;
2. Bioquímica sanguínea: creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN, se creatinina sérica > 1,5 × LSN, taxa de depuração de creatinina > 50mL/min (calculada de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault); Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× LSN, ALT≤2 × LSN, AST≤ 2 × LSN (metástase hepática ou pacientes com câncer de fígado) ALT≤5 x LSN, AST≤5 x LSN).
3. Amilase e lipase ≤ 1,5 × LSN;

4. Exame de urina de rotina: proteína urinária < 2+.

   7. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 45% pela ecocardiografia com doppler colorido em um mês

   8. Estado de fertilidade: Pacientes do sexo feminino em idade reprodutiva ou pacientes do sexo masculino com parceiros sexuais de pacientes do sexo feminino em idade reprodutiva estão dispostos a assinar o consentimento informado, Use contracepção eficaz desde o início até 6 meses após a última infusão de células (mulheres em idade reprodutiva incluem pré-menopausa mulheres e mulheres pós-menopáusicas)

   Mulheres dentro de 2 anos).

   9. O sujeito deve assinar e datar o consentimento informado por escrito.

   10. Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir os regimes de tratamento programados, exames laboratoriais, visitas de acompanhamento e outros requisitos do estudo

   Critério de exclusão:

   1. Mulheres grávidas e lactantes.
   2. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV); Hepatite B ativa aguda ou crônica (HBsAg positivo);

   Hepatite C ativa aguda ou crônica (positivo para anticorpo HCV). Anticorpo de sífilis positivo; Quantificação de DNA do vírus Epstein-barr

   500 cópias; Infecção por citomegalovírus (CMV) (IgM positivo).

   3. Infecção grave que está na fase ativa ou clinicamente mal controlada.

   4. Doença cardíaca existente que requer tratamento ou hipertensão determinada como mal controlada pelo investigador (definida como redução padronizada da pressão arterial)

   Pressão arterial sistólica ≥140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg após o tratamento).

   5. Presença de qualquer um dos seguintes sintomas ou doenças clínicas cardíacas:

   A) Angina pectoris instável;

   B) Infarto do miocárdio ocorrido em 1 ano;

   C) Ecg em repouso QTc > 450ms (masculino) ou QTc > 470ms (feminino);

   D) Anormalidades de significado clínico (como frequência cardíaca, condução, características morfológicas, etc.) detectadas pelo exame de eletrocardiograma em repouso

   Bloqueio de ramo esquerdo completo ou bloqueio cardíaco de grau 3 ou bloqueio cardíaco de grau 2 ou intervalo PR >

   250ms;

   E) Existem fatores que aumentam o risco de QTc prolongado e frequência cardíaca anormal, como insuficiência cardíaca, hipocalemia e QT longo congênito

   História familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável de um membro direto da família com menos de 40 anos de idade ou período prolongado de tempo

   Medicação concomitante de fase iii.

   6. Função de coagulação anormal (INR > 1,5 × LSN), tendência a sangramento ou terapia trombolítica ou anticoagulante convencional (p.

   Varfarina ou heparina) em pacientes que necessitam de terapia antiplaquetária de longo prazo (aspirina > 300mg/dia; Clopidogrel,

   Dose > 75mg/dia).

   7. Indivíduos que necessitam de tratamento sistêmico com corticosteroides ou outros agentes imunossupressores durante o período de tratamento.

   8. Saturação de oxigênio no sangue ≤95% (teste de pulso de oxigênio) antes do tratamento.

   9. Recebeu esteroides sistêmicos equivalentes a > 15mg/dia de prednisona, excluindo esteroides inalatórios, nas 4 semanas anteriores ao tratamento.

   10. Novas arritmias, incluindo, entre outras, arritmias que não puderam ser controladas por medicamentos, ocorreram em indivíduos antes do pré-tratamento com chuveiro transparente

   Muitas vezes, pressão arterial baixa requer compressão, infecções bacterianas, fúngicas ou virais que requerem antibióticos intravenosos. Use o teste

   Os indivíduos que receberam antibióticos para prevenir a infecção foram julgados pelo investigador como elegíveis para um estudo mais aprofundado.

   11. Encefalopatia hepática presente ou passada conhecida que requer tratamento; Pacientes que atualmente têm ou têm histórico de distúrbios do sistema nervoso central, como epilepsia

   Convulsões, isquemia/hemorragia cerebral, demência, doença cerebelar ou qualquer doença autoimune associada ao envolvimento do sistema nervoso central

   Doença; Metástase do sistema nervoso central ou metástase meníngea com sintomas clínicos ou outra evidência do sistema nervoso central do paciente

   Metástases gerais ou meníngeas não foram controladas e foram consideradas inadequadas para inclusão pelo investigador.

   12. Pacientes com malignidade prévia ou concomitante, exceto para: carcinoma basocelular ou espinocelular adequadamente tratado (necessária cicatrização adequada da ferida antes da inscrição); Carcinoma in situ de câncer cervical ou de mama, tratado curativamente, sem sinais de recidiva há pelo menos 3 anos antes do estudo; A malignidade primária foi completamente ressecada com remissão completa por ≥5 anos.

   13. Imunoterapia NK ou CAR-NK prévia.

   14. Recebeu tratamento com anticorpo monoclonal anti-PD-1/PD-L1 dentro de 4 semanas antes do tratamento.

   15. Indivíduos que receberam anteriormente outras terapias genéticas.

   16. Sujeitos com transtornos mentais graves.

   17. Participou de outros estudos clínicos no último 1 mês.

   18. O investigador avaliou a incapacidade ou falta de vontade dos participantes em cumprir os requisitos do protocolo do estudo.

   19. Os participantes abandonam o estudo por vários motivos e não podem participar do estudo novamente.