难治性转移性结直肠癌患者的 NKG2D CAR-NK 细胞疗法

纳入标准：

1. 年龄在 18 至 70 岁之间（包括边界值），男性和女性。
2. 既往标准治疗失败且无其他可行有效治疗的晚期结直肠癌腹部转移患者。
3. 受试者的预期生存期≥12周。
4. 根据 RECIST V.1.1，受试者应至少有一个可以通过 CT 或 MRI 稳定评估的靶病灶。

靶病灶有可测径线（肿瘤病灶CT扫描长度≥10mm，淋巴结病灶CT扫描短径≥10mm×15mm，扫描层厚≤5mm）。 或者通过腹腔镜检查，其中至少有一个 PCI 评分准确，可评估目标病变。

5. ECOG身体状态评分为0～1分。

6.受试者具有足够的器官和骨髓功能。 所有实验室检查的实验室筛查必须符合以下标准 结果应在下述稳定范围内且无需连续支持治疗。

1. 验血：WBC≥1.5×109/L；血小板计数PLT≥60×109/L；血红蛋白含量 Hb 8.0 g/dL 或更高；淋巴细胞LYM≥0.4×109/L；
2. 血液生化：血肌酐≤1.5×ULN，若血肌酐>1.5×ULN，肌酐清除率>50mL/min（按Cockcroft-Gault公式计算）；血清总胆红素≤1.5×ULN，ALT≤2×ULN，AST≤2×ULN（肝转移或肝癌患者ALT≤5×ULN，AST≤5×ULN）。
3. 淀粉酶和脂肪酶 ≤ 1.5 × ULN；

4. 尿常规检查：尿蛋白<2+。

   7. 1个月内彩色多普勒超声心动图左心室射血分数（LVEF）＞45%

   8.生育状况：育龄女性患者或育龄女性患者有性伴侣的男性患者自愿签署知情同意书，从开始至末次细胞输注后6个月（育龄妇女包括绝经前）采取有效避孕措施妇女和绝经后妇女）

   2 年以内的女性）。

   9. 受试者必须签署书面知情同意书并注明日期。

   10.受试者必须愿意并能够遵守预定的治疗方案、实验室检查、随访和其他研究要求

   排除标准：

   1. 孕妇和哺乳期妇女。
   2. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史；急性或慢性活动性乙型肝炎（HBsAg 阳性）；

   急性或慢性活动性丙型肝炎（HCV 抗体阳性）。 梅毒抗体阳性； EB 病毒 DNA 定量

   500份；巨细胞病毒 (CMV) 感染（IgM 阳性）。

   3.处于活动期或临床控制不佳的严重感染。

   4.现有心脏病需要治疗或研究者确定控制不佳的高血压（定义为标准化血压降低）

   治疗后收缩压≥140 mmHg 和/或舒张压 > 90 mmHg）。

   五、有下列心脏临床症状或疾病之一者：

   A) 不稳定型心绞痛；

   b) 1年内发生心肌梗塞；

   C) 静息状态心电图 QTc > 450ms（男性）或 QTc > 470ms（女性）；

   D) 静息心电检查发现的具有临床意义的异常（如心率、传导、形态学特征等）

   完全性左束支传导阻滞或 3 级心脏传导阻滞或 2 级心脏传导阻滞或 PR 间期 >

   250 毫秒；

   E) 存在增加QTc延长和心率异常风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长QT

   长 QT 综合征家族史或 40 岁以下直系亲属突然不明原因死亡，或时间延长

   第三阶段伴随用药。

   6.凝血功能异常（INR>1.5×ULN）、出血倾向或接受溶栓或常规抗凝治疗（如

   需要长期抗血小板治疗（阿司匹林 > 300 毫克/天；氯吡格雷，

   剂量 > 75 毫克/天）。

   7. 治疗期间需要使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂进行全身治疗的受试者。

   8.治疗前血氧饱和度≤95%（脉搏血氧试验）。

   9. 在治疗前 4 周内接受了相当于 > 15mg/天泼尼松的全身性类固醇，不包括吸入类固醇。

   10.新的心律失常，包括但不限于不能通过药物控制的心律失常，受试者在使用清水淋浴预处理前发生

   通常，低血压需要加压，细菌、真菌或病毒感染需要静脉注射抗生素。 使用测试

   接受抗生素预防感染的受试者由研究者判断为有资格进行进一步研究。

   11.已知过去或现在需要治疗的肝性脑病；目前患有或曾患有中枢神经系统疾病（如癫痫）的患者

   癫痫发作、脑缺血/出血、痴呆、小脑疾病或任何与中枢神经系统受累相关的自身免疫性疾病

   疾病;有临床症状的中枢神经系统转移或脑膜转移，或患者中枢神经系统的其他证据

   一般或脑膜转移不受控制，研究者认为不适合纳入。

   12.既往或并发恶性肿瘤的患者，除了：充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌（入组前需要充分的伤口愈合）；宫颈癌或乳腺癌原位癌，经过治愈治疗，在研究前至少 3 年没有复发迹象；原发恶性肿瘤已完全切除且完全缓解 ≥ 5 年。

   13. 先前的 NK 或 CAR-NK 免疫疗法。

   14.治疗前4周内接受过抗PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗。

   15.之前接受过其他基因治疗的受试者。

   16.患有严重精神障碍的受试者。

   17.近1个月内参加过其他临床研究。

   18. 研究者评估受试者不能或不愿意遵守研究方案要求。

   19. 受试者因各种原因退出研究，不能再次参加研究。