NKG2D CAR-NK celleterapi hos patienter med refraktær metastatisk kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. I alderen mellem 18 og 70 år (inklusive grænseværdier), både mænd og kvinder.
2. Patienter med fremskreden kolorektal cancer med abdominal metastaser, som tidligere havde svigtet standardbehandling og ingen anden mulig og effektiv behandling var tilgængelig.
3. Den forventede overlevelsesperiode for forsøgspersonen er ≥12 uger.
4. Forsøgspersoner bør have mindst én mållæsion, der kan vurderes stabilt ved CT eller MR i henhold til RECIST V.1.1.

Mållæsionerne havde målbare diameterlinjer (tumorlæsioner med CT-scanningslængde ≥10 mm, lymfeknudelæsioner med CT-scanning kort diameter ≥10 mm 15 mm, scanningslagtykkelsen er ikke mere end 5 mm). Eller ved laparoskopi havde mindst én af dem PCI-score Nøjagtige, målbare mållæsioner.

5. ECOG fysisk statusscore er 0 ~ 1.

6. Forsøgspersonen har tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion. Laboratoriescreening skal opfylde følgende kriterier for alle laboratorietest. Resultaterne skal være inden for det stabile område, der er beskrevet nedenfor og uden kontinuerlig understøttende behandling.

1. Blodprøve: WBC≥ 1,5×109/L; Blodpladeantal PLT ≥60×109/L; Hæmoglobinindhold Hb 8,0 g/dL eller højere; Lymfocyt LYM≥0,4x109/L;
2. Blodbiokemi: serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN, hvis serumkreatinin > 1,5 × ULN, kreatininclearancehastighed > 50 ml/min (beregnet i henhold til Cockcroft-Gault-formlen); Total bilirubin i serum ≤1,5×ULN, ALT≤2 ×ULN, AST≤2 ×ULN (levermetastase- eller leverkræftpatienter) ALT≤5 x ULN, AST≤5 x ULN).
3. Amylase og lipase ≤ 1,5 x ULN;

4. Rutinemæssig urinundersøgelse: urinprotein < 2+.

   7. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) > 45 % ved farvedoppler-ekkokardiografi inden for en måned

   8. Fertilitetsstatus: Kvindelige patienter i den fødedygtige alder eller mandlige patienter med seksuelle partnere til kvindelige patienter i den fødedygtige alder er villige til at underskrive informeret samtykke. Brug effektiv prævention fra begyndelsen til 6 måneder efter den sidste celleinfusion (kvinder i den fødedygtige alder inkluderer præmenopausal kvinder og postmenopausale kvinder)

   Kvinder inden for 2 år).

   9. Forsøgsperson skal underskrive og datere skriftligt informeret samtykke.

   10. Forsøgspersoner skal være villige og i stand til at overholde planlagte behandlingsregimer, laboratorietests, opfølgningsbesøg og andre undersøgelseskrav

   Ekskluderingskriterier:

   1. Gravide og ammende kvinder.
   2. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion; Akut eller kronisk aktiv hepatitis B (HBsAg positiv);

   Akut eller kronisk aktiv hepatitis C (positiv for HCV-antistof). Syfilis antistof positiv; Epstein-barr virus DNA kvantificering

   500 eksemplarer; Cytomegalovirus (CMV) infektion (IgM positiv).

   3. Alvorlig infektion, der er i det aktive stadie eller klinisk dårligt kontrolleret.

   4. Eksisterende hjertesygdom, der kræver behandling eller hypertension, som er fastslået dårligt kontrolleret af investigator (defineret som standardiseret blodtryksreduktion)

   Systolisk blodtryk ≥140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 90 mmHg efter behandling).

   5. Tilstedeværelse af nogen af ​​følgende hjertekliniske symptomer eller sygdomme:

   A) Ustabil angina pectoris;

   B) Myokardieinfarkt opstod inden for 1 år;

   C) Hviletilstand ecg QTc > 450ms (han) eller QTc > 470ms (hun);

   D) Abnormiteter af klinisk betydning (såsom hjertefrekvens, ledning, morfologiske karakteristika osv.) påvist ved hvile-ekg-undersøgelse

   Komplet venstre grenblok eller grad 3 hjerteblok eller grad 2 hjerteblok eller PR-interval >

   250 ms;

   E) Der er faktorer, der øger risikoen for forlænget QTc og unormal hjertefrekvens, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi og medfødt lang QT

   Familiehistorie med langt QT-syndrom eller pludselig uforklarlig død hos et direkte familiemedlem under 40 år eller længere tidsperiode

   Fase iii samtidig medicinering.

   6. Unormal koagulationsfunktion (INR > 1,5× ULN), blødningstendens eller modtagelse af trombolytisk eller konventionel antikoagulantbehandling (f.eks.

   Warfarin eller heparin) hos patienter, der har behov for langvarig trombocythæmmende behandling (aspirin > 300 mg/dag; Clopidogrel,

   Dosis > 75 mg/dag).

   7. Personer, der kræver systemisk behandling med kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler i behandlingsperioden.

   8. Blods iltmætning ≤95 % (puls ilttest) før behandling.

   9. Modtog systemiske steroider svarende til > 15 mg/dag af prednison, ekskl. inhalerede steroider, inden for 4 uger før behandling.

   10. Nye arytmier, herunder men ikke begrænset til arytmier, der ikke kunne kontrolleres med lægemidler, opstod hos forsøgspersoner før forbehandling med klart brusebad

   Ofte lavt blodtryk, der kræver kompression, bakterielle, svampe- eller virusinfektioner, der kræver intravenøs antibiotika. Brug testen

   Forsøgspersoner, der modtog antibiotika for at forhindre infektion, blev af investigator vurderet til at være kvalificerede til yderligere undersøgelse.

   11. Kendt tidligere eller nuværende hepatisk encefalopati, der kræver behandling; Patienter, der i øjeblikket har eller har haft sygdomme i centralnervesystemet, såsom epilepsi

   Kramper, cerebral iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller enhver autoimmun sygdom forbundet med involvering af centralnervesystemet

   Sygdom; Metastaser i centralnervesystemet eller meningeal metastaser med kliniske symptomer eller andre tegn på patientens centralnervesystem

   Generelle eller meningeale metastaser blev ikke kontrolleret og blev vurderet uegnede til inklusion af investigator.

   12. Patienter med tidligere eller samtidig malignitet, undtagen: Tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellecarcinom (tilstrækkelig sårheling påkrævet før tilmelding); Carcinom in situ af livmoderhals- eller brystkræft, behandlet kurativt uden tegn på tilbagefald i mindst 3 år forud for undersøgelsen; Den primære malignitet er blevet fuldstændig resekeret med fuldstændig remission i ≥5 år.

   13. Tidligere NK eller CAR-NK immunterapi.

   14. Modtog anti-PD-1/PD-L1 monoklonalt antistofbehandling inden for 4 uger før behandling.

   15. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget anden genterapi.

   16. Forsøgspersoner med svære psykiske lidelser.

   17. Deltog i andre kliniske studier inden for den seneste 1 måned.

   18. Investigatoren vurderede forsøgspersonernes manglende evne eller vilje til at overholde kravene til undersøgelsesprotokol.

   19. Forsøgspersoner trækker sig fra undersøgelsen af ​​forskellige årsager og kan ikke deltage i undersøgelsen igen.