Terapia cellulare NKG2D CAR-NK in pazienti con carcinoma colorettale metastatico refrattario

Criterio di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 70 anni (compresi i valori limite), sia maschi che femmine.
2. Pazienti con carcinoma colorettale avanzato con metastasi addominali che in precedenza avevano fallito la terapia standard e non erano disponibili altri trattamenti fattibili ed efficaci.
3. Il periodo di sopravvivenza atteso del soggetto è ≥12 settimane.
4. I soggetti devono avere almeno una lesione target che può essere valutata stabilmente mediante TC o RM secondo RECIST V.1.1.

Le lesioni target avevano linee di diametro misurabili (lesioni tumorali con lunghezza della scansione TC ≥10 mm, lesioni linfonodali con diametro corto della scansione TC ≥10 mm 15 mm, spessore dello strato di scansione non superiore a 5 mm). O tramite laparoscopia, almeno uno di loro aveva punteggi PCI. Lesioni bersaglio accurate e valutabili.

5. Il punteggio dello stato fisico ECOG è 0 ~ 1.

6. Il soggetto ha un'adeguata funzione degli organi e del midollo osseo. Lo screening di laboratorio deve soddisfare i seguenti criteri per tutti i test di laboratorio I risultati devono rientrare nell'intervallo stabile descritto di seguito e senza trattamento di supporto continuo.

1. Analisi del sangue: WBC≥ 1,5×109/L; Conta piastrinica PLT ≥60×109/L; Contenuto di emoglobina Hb 8,0 g/dL o superiore; Linfocita LYM≥0.4×109/L;
2. Biochimica del sangue: creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN, se creatinina sierica > 1,5 × ULN, tasso di clearance della creatinina > 50 ml/min (calcolato secondo la formula di Cockcroft-Gault); Bilirubina totale sierica ≤1,5×ULN, ALT≤2×ULN, AST≤2×ULN (pazienti con metastasi epatiche o cancro al fegato) ALT≤5 x ULN, AST≤5 x ULN).
3. Amilasi e lipasi ≤ 1,5 × ULN;

4. Esame delle urine di routine: proteine ​​urinarie < 2+.

   7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 45% mediante ecocardiografia color doppler entro un mese

   8. Stato di fertilità: le pazienti di sesso femminile in età riproduttiva o i pazienti di sesso maschile con partner sessuali di pazienti di sesso femminile in età riproduttiva sono disposti a firmare il consenso informato, Utilizzare una contraccezione efficace dall'inizio fino a 6 mesi dopo l'ultima infusione di cellule (le donne in età fertile includono la premenopausa donne e donne in postmenopausa)

   Donne entro 2 anni).

   9. Il soggetto deve firmare e datare il consenso informato scritto.

   10. I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare i regimi di trattamento programmati, i test di laboratorio, le visite di follow-up e altri requisiti dello studio

   Criteri di esclusione:

   1. Donne in gravidanza e in allattamento.
   2. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV); Epatite B acuta o cronica attiva (HBsAg positivo);

   Epatite C attiva acuta o cronica (positivo per anticorpi HCV). Anticorpo della sifilide positivo; Quantificazione del DNA del virus di Epstein-barr

   500 copie; Infezione da citomegalovirus (CMV) (IgM positiva).

   3. Infezione grave in fase attiva o clinicamente poco controllata.

   4. Malattia cardiaca esistente che richiede trattamento o ipertensione determinata per essere scarsamente controllata dallo sperimentatore (definita come riduzione standardizzata della pressione sanguigna)

   pressione arteriosa sistolica ≥140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg dopo il trattamento).

   5. Presenza di uno qualsiasi dei seguenti sintomi clinici o malattie cardiache:

   A) Angina pectoris instabile;

   B) Infarto miocardico avvenuto entro 1 anno;

   C) Ecg a riposo QTc > 450 ms (maschi) o QTc > 470 ms (femmine);

   D) Anomalie di rilevanza clinica (quali frequenza cardiaca, conduzione, caratteristiche morfologiche, ecc.) rilevate dall'esame ecg a riposo

   Blocco di branca sinistro completo o blocco cardiaco di grado 3 o blocco cardiaco di grado 2 o intervallo PR >

   250 ms;

   E) Ci sono fattori che aumentano il rischio di QTc prolungato e frequenza cardiaca anormale, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia e QT lungo congenito

   Storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile di un familiare diretto di età inferiore a 40 anni o periodo di tempo prolungato

   Farmaci concomitanti di fase III.

   6. Funzione anormale della coagulazione (INR > 1,5 × ULN), tendenza al sanguinamento o terapia trombolitica o anticoagulante convenzionale (ad es.

   warfarin o eparina) in pazienti che necessitano di terapia antipiastrinica a lungo termine (aspirina > 300 mg/die; clopidogrel,

   Dose > 75 mg/giorno).

   7. Soggetti che richiedono un trattamento sistemico con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori durante il periodo di trattamento.

   8. Saturazione dell'ossigeno nel sangue ≤95% (test dell'ossigeno al polso) prima del trattamento.

   9. Ricevuti steroidi sistemici equivalenti a > 15 mg/giorno di prednisone, esclusi gli steroidi per via inalatoria, nelle 4 settimane precedenti il ​​trattamento.

   10. Nuove aritmie, incluse ma non limitate alle aritmie che non potevano essere controllate dai farmaci, si sono verificate in soggetti prima del pretrattamento con doccia limpida

   Spesso, bassa pressione sanguigna che richiede compressione, infezioni batteriche, fungine o virali che richiedono antibiotici per via endovenosa. Usa la prova

   I soggetti che hanno ricevuto antibiotici per prevenire l'infezione sono stati giudicati dallo sperimentatore idonei per ulteriori studi.

   11. Encefalopatia epatica pregressa o presente che richiede trattamento; Pazienti che attualmente hanno o hanno una storia di disturbi del sistema nervoso centrale, come l'epilessia

   Convulsioni, ischemia/emorragia cerebrale, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune associata al coinvolgimento del sistema nervoso centrale

   Patologia; Metastasi del sistema nervoso centrale o metastasi meningee con sintomi clinici o altra evidenza del sistema nervoso centrale del paziente

   Le metastasi generali o meningee non sono state controllate e sono state ritenute non idonee per l'inclusione da parte dello sperimentatore.

   12. Pazienti con tumore maligno precedente o concomitante, ad eccezione di: Carcinoma a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato (è richiesta un'adeguata guarigione della ferita prima dell'arruolamento); Carcinoma in situ del cancro cervicale o mammario, trattato curativamente, senza segni di recidiva per almeno 3 anni prima dello studio; Il tumore maligno primario è stato completamente asportato con remissione completa per ≥5 anni.

   13. Precedente immunoterapia NK o CAR-NK.

   14. Ricevuto trattamento con anticorpi monoclonali anti-PD-1/PD-L1 entro 4 settimane prima del trattamento.

   15. Soggetti che hanno ricevuto in precedenza altre terapie geniche.

   16. Soggetti con gravi disturbi mentali.

   17. Ha partecipato ad altri studi clinici nell'ultimo mese.

   18. Lo sperimentatore ha valutato l'incapacità o la riluttanza dei soggetti a rispettare i requisiti del protocollo di studio.

   19. I soggetti si ritirano dallo studio per vari motivi e non possono partecipare nuovamente allo studio.