Vyšetření patofyziologie syndromu Gilles de la Tourette. Část 1: Simultánní PET a 3T MRI

Stav techniky

Gilles de la Tourette syndrom (GTS) je charakterizován přítomností motorických a vokálních tiků, které byly definovány jako rychlé, navyklé, náhlé pohyby nebo promluvy, které typicky napodobují fragmenty normálního chování. Pacienti často uvádějí nepříjemné pocity nutkání před tiky, které se jejich provedením zmírňují. Ačkoli se terapeutické spektrum GTS v poslední době rozšiřuje, současné léčebné strategie jsou často neuspokojivé, což vyvolává potřebu dalšího objasnění základní patofyziologie.

V současných modelech patofyziologie GTS se předpokládá, že symptomy vznikají jako důsledek nepřiměřené aktivace specifických shluků striatálních neuronů, které vedou k dezinhibici thalamokortikálního výstupu podobnému výbuchu. Většina současné literatury naznačuje dysregulovaný dopaminergní systém. To je podpořeno klinickými důkazy o zlepšení tiků po podání antagonistů dopaminu, blokátorů syntézy nebo deplečních léků a exacerbaci symptomů po podání dopaminergních stimulancií. Dopamin řídí pohyb aktivací přímé, čisté excitační dráhy bazálních ganglií zahrnující dopaminový receptor D1 nebo nepřímé, čisté inhibiční dráhy bazálních ganglií zahrnující dopaminový receptor D2. V současné době je naprostá většina antipsychotik používaných k léčbě tiků u GTS zaměřena na receptor D2, přičemž aripiprazol, risperidon a pimozid jsou selektivními antagonisty receptoru D2 a haloperidol je především antagonistou receptoru D2. Nedávné randomizované kontrolované studie však dále naznačují slibné výsledky pro selektivního antagonistu dopaminového receptoru D1 ecopipam.

Metodologicky pestrá práce odhalila, že pacienti s GTS vykazují změny v (i) hustotě nebo vazbě D2 receptoru, (ii) hustotě/vazbě dopaminového aktivního transportéru (DAT) a (iii) fázickém přenosu dopaminu v striatálních a kortikálních oblastech. Velmi malý počet posmrtných vyšetření dále naznačuje potenciální abnormality v hustotách receptorů D1 (a D2 a DAT) v kortikálních oblastech. I když by to bylo v souladu s terapeutickou účinností selektivních antagonistů D1 receptoru, chybí důkladné experimentální ověření. Zejména receptory D1 u pacientů s GTS nebyly dosud zkoumány in vivo, což naznačuje potřebu dalšího výzkumu.

Postsynaptické i presynaptické mechanismy byly postulovány, aby nabídly vysvětlení výše uvedených pozorování:

1. Byly navrženy supersenzitivní postsynaptické dopaminové receptory, zejména k vysvětlení nálezů snížených hladin kyseliny homovanilové (HVA) v mozkomíšním moku (CSF) u GTS navzdory předpokladu hyperdopaminergního systému. Platnost tohoto názoru byla zpochybněna, protože hladiny HVA mohou být ovlivněny medikací a předchozí studie pozitronové emisní tomografie (PET) na dopaminových receptorech (ačkoli se pravděpodobně podílejí na neurobiologii GTS) přinesly nekonzistentní výsledky.
2. Dopaminová hyperinervace, tj. nadbytek striatálních dopaminových zakončení, byla navržena jako odraz pozorování obecně zvýšené vazby na DAT a na vezikulární monoaminový transportér typu 2 (VMAT2).
3. Tonicko-fázová dysfunkce předpokládá snížené hladiny tonického dopaminu a také hyperresponzivní (závislý na špičce) fázický dopaminergní systém. Nízký tonický dopaminový tonus by mohl být způsoben hyperaktivním DAT zabraňujícím účinnému rozlití do extrasynaptického prostoru a/nebo změněnou vazbou presynaptického dopaminu D2 na autoreceptor.

Kromě těchto úvah specifických pro dopamin lze předpokládat, že pokud by byla přítomna dopaminergní abnormalita, jiné neurotransmiterové systémy by rovněž vykazovaly poruchy. Zejména to naznačuje (i) úzká synergie mezi excitačními, inhibičními a modulačními neurotransmiterovými systémy ve striatu a v celém mozku; a (ii) vzájemně závislý metabolický vztah mezi glutamátem (Glu) a kyselinou y-aminomáselnou (GABA) prostřednictvím neneuroaktivního metabolického meziproduktu glutaminu (Gln). Kromě toho by nepravidelná aferentní modulace dopaminergních jader měla hluboké účinky na tonické/fázové dopaminergní uvolňování ve striatu a kontrolu následného thalamokortikálního výstupu. Oddělené skupiny konzistentně prokázaly, že dospělí pacienti s GTS vykazují změny v GABAergickém systému v kortikálních oblastech pomocí in vivo protonové (1H) magnetické rezonanční spektroskopie (MRS) a subkortikálních oblastech pomocí PET. Při použití 1H MRS výzkumníci nedávno zjistili snížení striatálních koncentrací Gln a součtu Glu plus Gln (Glx) u pacientů s GTS, stejně jako negativní korelace mezi striatálním Gln a aktuální závažností tiků a mezi thalamickým Glu a předběžnými nutkáními. I když tato zjištění nevylučují alternativní mechanismy, podporují hypotézu o změně v dynamice tonicko/fázické dopaminergní signalizace, protože chronické poruchy v subkortikálním toku cyklu GABA-Glu-Gln by mohly vést k prostorově fokalizovaným změnám v excitačním a poměry inhibičních neurotransmiterů.

Dalším aspektem neurobiologie dopaminu, který v poslední době získal zájem v kontextu neurozobrazování, je vztah k železu v mozku. Kromě podpory myelinizace a buněčného dýchání je železo v mozku klíčové pro syntézu neurotransmiterů, zejména dopaminu. Ukládá se primárně jako feritin a spolulokalizuje se s dopaminovými vezikuly, které mají největší koncentraci v bazálních gangliích bohatých na dopamin a středním mozku. Protože hlavní sloučeniny železa v mozku mají (super)paramagnetické vlastnosti, lze je detekovat pomocí technik magnetické rezonance citlivé na susceptibilitu (MR), jako je kvantitativní mapování susceptibility (QSM) nebo měření efektivní nebo reverzibilní příčné relaxace, R2* nebo R2', v daném pořadí. Nedávné multimodální zobrazování zaměřené na (normální) vývojové změny striatálního dopaminového systému prokázalo, že odhady obsahu železa v tkáních založené na R2' byly spojeny s uhlík-11 [11C]dihydrotetrabenazin PET presynaptického vezikulárního dopaminu. To naznačuje, že zobrazení MR citlivé na citlivost (MRI), které nevyžaduje intravenózně aplikovaný radioindikátor, může sloužit jako proxy pro získání informací o dopaminu, který by mohl nahradit měření HVA v CSF, aniž by sdílel stejné nejasnosti. V nedávné době již výzkumníci získali předběžné náznaky narušené homeostázy železa u pacientů s GTS, o čemž svědčí snížený sérový feritin a magnetická susceptibilita ve striatu a dalších subkortikálních strukturách.

Cíle a hypotézy

V návaznosti na předchozí výzkumy vyšetřovatelé plánují provést vyšetření pomocí MRI a MRS u pacientů s GTS ve srovnání se zdravými kontrolami stejného věku a pohlaví v rámci části 2 této kombinované studie. To zahrnuje (nepřímé) informace o souhře různých neurotransmiterových systémů (Glu a GABA) a také o úloze mozkového železa v GTS.

Vyšetřovatelé plánují zejména použít (i) techniky MRI citlivé na železo, jako je QSM a R2* mapování, pro získání nepřímých informací o dostupnosti presynaptického dopaminu; (ii) [11C]SCH23390 PET měření vazby/hustot kortikálního D1 receptoru in vivo u pacientů s GTS; a (iii) 1H MRS se standardními jednoduchými voxelovými technikami a metodami spektrální úpravy, pro získání neurochemických profilů a kvantitativních informací o Glu, Gin a GABA ve striatu a kortikálních oblastech.

Neuropsychologické testy:

V době vyšetření MR a/nebo PET bude u všech pacientů provedena zavedená komplexní testová baterie pro podrobné klinické posouzení, včetně závažnosti tiků nebo přítomnosti komorbidit. Tyto testy lze provádět online jako dotazník pro videokonferenci a zahrnují:

• Seznam příznaků DSM-IV pro poruchu pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), dotazník záchvatu vzteku (RAQ), Pittsburghský index kvality spánku (PSQI);
• Klinická hodnocení: Yaleova globální škála závažnosti tiků (YGTSS-R), Yale-Brownova obsedantně-kompulzivní škála (Y-BOCS), klinická globální škála dojmu (CGI).
• Sebehodnotící dotazníky: dotazník dospělých tiků (ATQ), Beckův inventář deprese (BDI), Beckův inventář úzkosti (BAI), Connersovy škály ADHA pro dospělé (CAARS), kvocient autistického spektra (AQ); stupnice premotorického nutkání pro tiky (PUTS), stupnice kvality života GTS (GTS-QOL).

MR vyšetření v rámci části 1 (Simultánní PET a 3T MR):

PET vyšetření vazby/hustoty receptoru D1 bude prováděno pomocí indikátoru [11C]SCH23390 na bázi 11C, který již odhalil abnormality v kortikálním receptoru D1 u jiných neuropsychiatrických poruch. Před zahájením PET měření je subjekt umístěn na stole pacienta skeneru a požádán, aby se několik minut uvolnil, zatímco je do žíly na paži zavedena intravenózní linka pro injekci radionuklidu. Následně se během 90 s podá [11C]SCH23390 podle zavedených postupů pro konkrétní radionuklid. Podaná radioaktivita se pohybuje kolem 500 MBq v závislosti na konkrétní aktivitě a tělesné hmotnosti subjektu. Po vstřiku se shromažďují údaje o dynamických emisích po dobu cca. 90 min. Získané snímky (4 během 15 s, 4 během 1 min, 5 během 2 min, 5 během 5 min a 5 během 10 min) jsou rekonstruovány do série trojrozměrných (3D) PET snímků pro hodnocení D1 receptoru distribuční objemový poměr a vazebný potenciál.

Simultánní MR skenování při 3 Tesla (3 T) bude prováděno během PET skenování. Tyto akvizice jsou založeny na protokolu, který byl stanoven v předchozích vyšetřováních pacientů s GTS, který zahrnuje následující akvizice:

• Akvizice Scout pro automatické zarovnání zobrazovacích nebo spektroskopických objemů ("automatické zarovnání").
• Strukturální MR sken ("MP2RAGE") pro registraci obrazu, segmentaci tkání, morfometrii kortikálních a subkortikálních struktur a pro měření longitudinálního relaxačního času T1 pro získání informací o obsahu myelinu a železa v mozku.
• Akvizice citlivá na citlivost ("multi-echo FLASH") pro měření magnetické susceptibility (QSM) a R2* pro získání informací o železe a myelinu v mozku.
• Jednovoxelový protonový MRS bazálních ganglií a předního cingulárního kortexu k měření metabolických profilů, zejména k získání odhadů koncentrací lokálního Glu a Gln (nebo Glx).
• Funkční MRI v klidovém stavu pro získání informací o funkční konektivitě.

• Difúzně vážená magnetická rezonance pro extrakci informací o strukturální konektivitě. Celková doba pro kombinované PET/MR akvizice včetně příprav a polohování pacienta nepřesáhne 100 minut. Od všech subjektů (pacientů s GTS a zdravých kontrol) bude v době vyšetření odebráno 10 ml žilní krve pro následné měření hladin feritinu v krvi. Tyto hladiny budou porovnány s výsledky měření citlivosti na železo v mozku.

  Všem subjektům (pacientům s GTS a zdravým kontrolám) bude v době vyšetření odebráno 10 ml žilní krve pro následné měření hladin feritinu v krvi. Tyto hladiny budou porovnány s výsledky měření citlivosti na železo v mozku.