Untersuchungen zur Pathophysiologie des Gilles-de-la-Tourette-Syndroms. Teil 1: Gleichzeitiges PET und 3T-MRT

Der letzte Stand der Technik

Das Gilles-de-la-Tourette-Syndrom (GTS) ist durch das Vorhandensein von motorischen und vokalen Tics gekennzeichnet, die als schnelle, gewohnheitsmäßige, stoßartige Bewegungen oder Äußerungen definiert wurden, die typischerweise Fragmente normalen Verhaltens nachahmen. Patienten berichten oft von unangenehmen prämonitorischen Drangempfindungen, die Tics vorausgehen, die durch ihre Ausführung gelindert werden. Obwohl sich das therapeutische Spektrum für GTS in letzter Zeit erweitert hat, sind die derzeitigen Behandlungsstrategien oft unbefriedigend, was die Notwendigkeit einer weiteren Aufklärung der zugrunde liegenden Pathophysiologie provoziert.

In aktuellen Modellen der GTS-Pathophysiologie wird angenommen, dass Symptome als Ergebnis der unangemessenen Aktivierung spezifischer Cluster von striatalen Neuronen entstehen, die zu einer schubartigen Enthemmung des thalamokortikalen Outputs führen. Der Großteil der aktuellen Literatur deutet auf ein dysreguliertes dopaminerges System hin. Dies wird durch klinische Beweise für Verbesserungen der Tics nach der Verabreichung von Dopaminantagonisten, Syntheseblockern oder Depletionsmitteln und die Verschlechterung der Symptome nach der Verabreichung von dopaminergen Stimulanzien gestützt. Dopamin treibt die Bewegung an, indem es einen direkten, rein exzitatorischen Basalganglienweg aktiviert, an dem der Dopaminrezeptor D1 beteiligt ist, oder einen indirekten, netto hemmenden Basalganglienweg, an dem der Dopaminrezeptor D2 beteiligt ist. Derzeit zielen die meisten Antipsychotika zur Behandlung von Tics bei GTS auf den D2-Rezeptor ab, wobei Aripiprazol, Risperidon und Pimozid selektive D2-Rezeptor-Antagonisten sind und Haloperidol hauptsächlich ein D2-Rezeptor-Antagonist ist. Jüngste randomisierte kontrollierte Studien zeigen jedoch weitere vielversprechende Ergebnisse für den selektiven Dopaminrezeptor-D1-Antagonisten Ecopipam.

Methodisch vielfältige Arbeiten haben gezeigt, dass Patienten mit GTS Veränderungen in (i) der D2-Rezeptordichte oder -bindung, (ii) der Dichte/Bindung des aktiven Dopamintransporters (DAT) und (iii) der phasischen Dopaminübertragung in striatalen und kortikalen Regionen aufweisen. Eine sehr kleine Anzahl von Post-Mortem-Untersuchungen deutet ferner auf mögliche Anomalien der D1- (und D2- und DAT-) Rezeptordichten in kortikalen Regionen hin. Dies würde zwar der therapeutischen Effizienz selektiver D1-Rezeptor-Antagonisten entsprechen, jedoch fehlt eine gründliche experimentelle Überprüfung. Insbesondere wurden D1-Rezeptoren bei GTS-Patienten noch nicht in vivo untersucht, was auf einen Bedarf an zusätzlicher Forschung hindeutet.

Sowohl postsynaptische als auch präsynaptische Mechanismen wurden postuliert, um Erklärungen für die obigen Beobachtungen zu bieten:

1. Supersensitive postsynaptische Dopaminrezeptoren wurden vorgeschlagen, insbesondere um die Befunde reduzierter Spiegel von Homovanillinsäure (HVA) in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) bei GTS trotz der Prämisse eines hyperdopaminergen Systems zu erklären. Die Gültigkeit dieser Ansicht wurde in Frage gestellt, da die HVA-Spiegel durch Medikamente verfälscht werden können und frühere Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Studien zu Dopaminrezeptoren (obwohl sie wahrscheinlich an der Neurobiologie von GTS beteiligt sind) zu widersprüchlichen Ergebnissen geführt haben.
2. Es wurde vermutet, dass eine Dopamin-Hyperinnervation, d. h. ein Überfluss an striatalen Dopamin-Terminals, Beobachtungen einer allgemein erhöhten Bindung an das DAT und an den vesikulären Monoamin-Transporter Typ 2 (VMAT2) widerspiegelt.
3. Die tonisch-phasische Dysfunktion setzt reduzierte tonische Dopaminspiegel sowie ein hyperresponsives (Spike-abhängiges) phasisches dopaminerges System voraus. Ein niedriger tonischer Dopamintonus kann durch ein überaktives DAT verursacht werden, das ein effizientes Austreten in den extrasynaptischen Raum verhindert, und/oder durch eine veränderte präsynaptische Dopamin-D2-Autorezeptorbindung.

Abgesehen von solchen dopaminspezifischen Erwägungen kann man postulieren, dass bei Vorliegen einer dopaminergen Anomalie auch andere Neurotransmittersysteme Störungen zeigen würden. Dies wird insbesondere nahegelegt durch (i) die enge Synergie, die zwischen exzitatorischen, inhibitorischen und modulatorischen Neurotransmittersystemen im Striatum und im gesamten Gehirn gezeigt wird; und (ii) die interdependente metabolische Beziehung zwischen Glutamat (Glu) und γ-Aminobuttersäure (GABA) über das nicht-neuroaktive metabolische Zwischenprodukt Glutamin (Gln). Darüber hinaus hätte eine unregelmäßige afferente Modulation von dopaminergen Kernen tiefgreifende Auswirkungen auf die tonische/phasische dopaminerge Freisetzung im Striatum und die Kontrolle des nachfolgenden thalamokortikalen Outputs. Übereinstimmend haben separate Gruppen gezeigt, dass erwachsene Patienten mit GTS Veränderungen innerhalb des GABAergen Systems in kortikalen Regionen unter Verwendung von In-vivo-Protonen(1H)-Magnetresonanzspektroskopie (MRS) und in subkortikalen Regionen unter Verwendung von PET aufweisen. Unter Verwendung von 1H-MRS fanden die Forscher kürzlich Verringerungen der striatalen Konzentrationen von Gln und der Summe von Glu plus Gln (Glx) bei GTS-Patienten sowie negative Korrelationen zwischen striatalem Gln und tatsächlicher Tic-Schwere und zwischen thalamischem Glu und prämonitorischem Drang. Obwohl diese Befunde alternative Mechanismen nicht ausschließen, stützen sie die Hypothese einer Veränderung in der Dynamik der tonisch/phasischen dopaminergen Signalübertragung, da chronische Störungen im Fluss des subkortikalen GABA-Glu-Gln-Zyklus zu räumlich fokussierten Veränderungen in der Erregung führen könnten und inhibitorische Neurotransmitter-Verhältnisse.

Ein weiterer Aspekt der Dopamin-Neurobiologie, der in letzter Zeit im Zusammenhang mit der Neurobildgebung an Interesse gewonnen hat, ist die Beziehung zum Gehirneisen. Neben der Unterstützung der Myelinisierung und der Zellatmung ist Eisen im Gehirn entscheidend für die Synthese von Neurotransmittern, insbesondere von Dopamin. Es wird hauptsächlich als Ferritin gespeichert und kolokalisiert mit Dopaminvesikeln mit der größten Konzentration in den dopaminreichen Basalganglien und im Mittelhirn. Da die wichtigsten Eisenverbindungen des Gehirns (super)paramagnetische Eigenschaften haben, können sie durch suszeptibilitätssensitive Magnetresonanz (MR)-Techniken wie quantitatives Suszeptibilitätsmapping (QSM) oder Messungen der effektiven oder reversiblen transversalen Relaxationsraten, R2*, nachgewiesen werden. bzw. R2'. Jüngste multimodale Bildgebung, die auf (normale) Entwicklungsveränderungen des striatalen Dopaminsystems abzielte, zeigte, dass R2'-basierte Schätzungen des Eisengehalts im Gewebe mit Kohlenstoff-11 [11C]-Dihydrotetrabenazin-PET von präsynaptischem vesikulärem Dopamin assoziiert waren. Dies deutet darauf hin, dass die sensitivitätssensitive MR-Bildgebung (MRT), die keinen intravenös applizierten Radiotracer erfordert, als Proxy dienen könnte, um Informationen über Dopamin zu erhalten, die HVA-Messungen im Liquor ersetzen könnten, ohne die gleichen Confounds zu teilen. In jüngerer Zeit erhielten die Forscher bereits vorläufige Hinweise auf eine gestörte Eisenhomöostase bei GTS-Patienten, die sich durch verringertes Serumferritin und magnetische Suszeptibilität im Striatum und weiteren subkortikalen Strukturen zeigten.

Ziele und Hypothesen

In Fortsetzung früherer Untersuchungen planen die Prüfärzte, im Rahmen von Teil 2 dieser kombinierten Studie Untersuchungen mit MRT und MRS bei GTS-Patienten im Vergleich zu alters- und geschlechtsangepassten gesunden Kontrollen durchzuführen. Dazu gehören (indirekte) Informationen über das Zusammenspiel verschiedener Neurotransmittersysteme (Glu und GABA) sowie über die Rolle des Gehirneisens bei GTS.

Insbesondere planen die Forscher, (i) eisenempfindliche MRI-Techniken wie QSM und R2*-Kartierung zu verwenden, um indirekte Informationen über die Verfügbarkeit von präsynaptischem Dopamin zu erhalten; (ii) [11C]SCH23390-PET-Messungen der kortikalen D1-Rezeptorbindung/-dichten in vivo bei GTS-Patienten; und (iii) 1H MRS mit Standard-Einzelvoxel-Techniken und Spektralbearbeitungsmethoden, um neurochemische Profile und quantitative Informationen zu Glu, Gln und GABA im Striatum und in den kortikalen Bereichen zu erhalten.

Neuropsychologische Tests:

Zum Zeitpunkt der MR- und/oder PET-Untersuchungen wird bei allen Patienten eine etablierte, umfassende Testbatterie für eine detaillierte klinische Beurteilung durchgeführt, einschließlich der Schwere von Tics oder des Vorhandenseins von Komorbiditäten. Diese Tests können online als Videokonferenz-Fragebogen durchgeführt werden und beinhalten:

• DSM-IV-Symptomliste für Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), Wutattacken-Fragebogen (RAQ), Pittsburgh-Schlafqualitätsindex (PSQI);
• Klinische Bewertungen: Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS-R), Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS), Clinical Global Impression Scale (CGI).
• Fragebögen zur Selbsteinschätzung: Erwachsenen-Tic-Fragebogen (ATQ), Beck-Depressions-Inventar (BDI), Beck-Angst-Inventar (BAI), Conners ADHA-Bewertungsskalen für Erwachsene (CAARS), Autismus-Spektrum-Quotient (AQ); Prämotorischer Drang nach Tics-Skala (PUTS), GTS-Lebensqualitätsskala (GTS-QOL).

MR-Untersuchungen innerhalb Teil 1 (simultane PET und 3T MR):

PET-Untersuchungen der D1-Rezeptorbindung/-dichte werden mit dem 11C-basierten Tracer [11C]SCH23390 durchgeführt, der bereits Anomalien des kortikalen D1-Rezeptors bei anderen neuropsychiatrischen Erkrankungen aufgedeckt hat. Vor Beginn der PET-Messung wird der Proband auf dem Patiententisch des Scanners positioniert und gebeten, sich einige Minuten lang zu entspannen, während ein intravenöser Schlauch in eine Armvene eingeführt wird, um das Radionuklid zu injizieren. Anschließend wird [11C]SCH23390 für 90 s nach etablierten Verfahren für das spezifische Radionuklid verabreicht. Die verabreichte Radioaktivität variiert je nach spezifischer Aktivität und Körpermasse des Probanden um 500 MBq. Nach der Einspritzung werden dynamische Emissionsdaten für ca. 90min. Die erfassten Frames (4 während 15 s, 4 während 1 min, 5 während 2 min, 5 während 5 min und 5 während 10 min) werden in eine Reihe von dreidimensionalen (3D) PET-Bildern zur Auswertung des D1-Rezeptors rekonstruiert Verteilungsvolumenverhältnis und Bindungspotential.

Gleichzeitiges MR-Scannen bei 3 Tesla (3 T) wird während des PET-Scannens durchgeführt. Diese Akquisitionen basieren auf einem Protokoll, das in früheren Untersuchungen von GTS-Patienten etabliert wurde und die folgenden Akquisitionen umfasst:

• Scout Acquisition zur automatisierten Ausrichtung von Bildgebungs- oder Spektroskopievolumina („Auto Alignment“).
• Struktureller MR-Scan ("MP2RAGE") zur Bildregistrierung, Gewebesegmentierung, Morphometrie kortikaler und subkortikaler Strukturen und zur Messung der longitudinalen Relaxationszeit T1, um Informationen über Myelin und Eisengehalt im Gehirn zu erhalten.
• Suszeptibilitätssensitive Akquisition ("Multi-Echo-FLASH") für Messungen der magnetischen Suszeptibilität (QSM) und R2* zur Gewinnung von Informationen über Eisen und Myelin im Gehirn.
• Einzelvoxel-Protonen-MRS der Basalganglien und des anterioren cingulären Kortex zur Messung von Stoffwechselprofilen, insbesondere um Konzentrationsschätzungen von lokalem Glu und Gln (oder Glx) zu erhalten.
• Funktionelle MRT-Erfassung im Ruhezustand, um Informationen zur funktionellen Konnektivität zu extrahieren.

• Diffusionsgewichtete MRT zur Gewinnung von Informationen zur strukturellen Konnektivität. Die Gesamtzeit für die kombinierten PET/MR-Aufnahmen einschließlich Vorbereitung und Patientenpositionierung wird 100 Minuten nicht überschreiten. Von allen Probanden (GTS-Patienten und gesunde Kontrollpersonen) werden zum Zeitpunkt der Untersuchung 10 ml venöses Blut zur anschließenden Messung des Ferritinspiegels im Blut entnommen. Diese Werte werden mit den Ergebnissen von Empfindlichkeitsmessungen des Gehirneisens verglichen.

  10 ml venöses Blut werden von allen Probanden (GTS-Patienten und gesunden Kontrollpersonen) zum Zeitpunkt der Untersuchung zur anschließenden Messung des Ferritinspiegels im Blut entnommen. Diese Werte werden mit den Ergebnissen von Empfindlichkeitsmessungen des Gehirneisens verglichen.