Undersøgelser af Gilles de la Tourettes syndroms patofysiologi. Del 1: Samtidig PET og 3T MR

State of the Art

Gilles de la Tourettes syndrom (GTS) er kendetegnet ved tilstedeværelsen af ​​motoriske og vokale tics, som er blevet defineret som hurtige, sædvanlige, burst-lignende bevægelser eller ytringer, der typisk efterligner fragmenter af normal adfærd. Patienter rapporterer ofte om ubehagelige præmonitoriske trangfornemmelser forud for tics, som lindres ved deres udførelse. Selvom det terapeutiske spektrum for GTS for nylig er blevet udvidet, er de nuværende behandlingsstrategier ofte utilfredsstillende, hvilket fremkalder behovet for yderligere belysning af den underliggende patofysiologi.

I nuværende modeller af GTS patofysiologi menes symptomer at opstå som et resultat af den uhensigtsmæssige aktivering af specifikke klynger af striatale neuroner, hvilket fører til en burst-lignende desinhibering af thalamocortical output. Størstedelen af ​​den nuværende litteratur tyder på et dysreguleret dopaminergt system. Dette understøttes af kliniske beviser på forbedringer i tics efter administration af dopaminantagonister, synteseblokkere eller udtømningsmedicin og forværring af symptomer efter administration af dopaminerge stimulanser. Dopamin driver bevægelse ved at aktivere en direkte, net excitatorisk basalganglia-bane, der involverer dopaminreceptoren D1 eller en indirekte, nettohæmmende basalganglia-bane, der involverer dopaminreceptoren D2. I øjeblikket sigter langt størstedelen af ​​de antipsykotika, der anvendes til behandling af tics ved GTS, mod D2-receptoren, hvor aripiprazol, risperidon og pimozid er selektive D2-receptorantagonister, og haloperidol hovedsageligt er en D2-receptorantagonist. Nylige randomiserede kontrollerede forsøg indikerer imidlertid lovende resultater for den selektive dopaminreceptor D1-antagonist ecopipam.

Metodisk varieret arbejde har afsløret, at patienter med GTS udviser ændringer i (i) D2-receptortæthed eller binding, (ii) Dopamin Active Transporter (DAT) tæthed/binding og (iii) fasisk dopamintransmission i striatale og kortikale områder. Et meget lille antal post-mortem undersøgelser tyder yderligere på potentielle abnormiteter i D1 (og D2 og DAT) receptortætheder i kortikale områder. Selvom dette ville være i overensstemmelse med den terapeutiske effektivitet af selektive D1-receptorantagonister, mangler der en grundig eksperimentel verifikation. Især D1-receptorer hos GTS-patienter er endnu ikke blevet undersøgt in vivo, hvilket tyder på et behov for yderligere forskning.

Både postsynaptiske og præsynaptiske mekanismer er blevet postuleret til at give forklaringer på ovenstående observationer:

1. Supersensitive postsynaptiske dopaminreceptorer blev foreslået, især for at forklare fund af reducerede niveauer af homovanillinsyre (HVA) i cerebrospinalvæske (CSF) i GTS på trods af forudsætningen om et hyperdopaminergt system. Gyldigheden af ​​dette synspunkt er blevet stillet spørgsmålstegn ved, da HVA-niveauer kan forvirres af medicin, og tidligere studier af positronemissionstomografi (PET) på dopaminreceptorer (selv om det sandsynligvis er involveret i neurobiologien af ​​GTS) har givet inkonsistente resultater.
2. Dopamin hyperinnervation, det vil sige en overflod af striatale dopaminterminaler, blev foreslået for at afspejle observationer af generelt øget binding til DAT og til den vesikulære monoamintransportør type 2 (VMAT2).
3. Tonisk-fasisk dysfunktion forudsætter reducerede toniske dopaminniveauer såvel som et hyperresponsivt (spidsafhængigt) fasisk dopaminergt system. En lav tonisk dopamintone kan være forårsaget af en overaktiv DAT, der forhindrer effektivt spild til det ekstrasynaptiske rum og/eller ændret præsynaptisk dopamin D2 autoreceptorbinding.

Bortset fra sådanne overvejelser, der er specifikke for dopamin, kan man postulere, at hvis en dopaminerg abnormitet var til stede, ville andre neurotransmittersystemer også udvise forstyrrelser. Dette antydes især af (i) den tætte synergi, der udvises mellem excitatoriske, hæmmende og modulerende neurotransmittersystemer i striatum og i hele hjernen; og (ii) det indbyrdes afhængige metaboliske forhold udvist mellem glutamat (Glu) og y-aminosmørsyre (GABA) via det ikke-neuroaktive metaboliske mellemprodukt glutamin (Gln). Desuden ville en uregelmæssig afferent modulering af dopaminerge kerner have dybtgående virkninger på tonisk/fasisk dopaminerg frigivelse i striatum og kontrollen af ​​efterfølgende thalamocortical output. Konsekvent har separate grupper vist, at voksne patienter med GTS udviser ændringer i det GABAergiske system i kortikale regioner ved hjælp af in vivo proton (1H) magnetisk resonansspektroskopi (MRS) og subkortikale regioner ved hjælp af PET. Ved at bruge 1H MRS fandt efterforskerne for nylig reduktioner i striatale koncentrationer af Gln og summen af ​​Glu plus Gln (Glx) hos GTS-patienter samt negative korrelationer mellem striatal Gln og faktisk tic-sværhed og mellem thalamus Glu og præmonitoriske trang. Selvom disse resultater ikke udelukker alternative mekanismer, giver de støtte til hypotesen om en ændring i dynamikken af ​​den toniske/fasiske dopaminerge signalering, fordi kroniske forstyrrelser i den subkortikale GABA-Glu-Gln-cyklusflux kan føre til rumligt fokaliserede ændringer i excitatorisk og hæmmende neurotransmitterforhold.

Et andet aspekt af dopamin neurobiologi, som for nylig har vundet interesse i forbindelse med neuroimaging, er forholdet til hjernejern. Udover at støtte myelinisering og cellulær respiration, er hjernejern afgørende for syntesen af ​​neurotransmittere, især dopamin. Det lagres primært som ferritin og co-lokaliseres med dopaminvesikler, der har den største koncentration i de dopaminrige basalganglier og mellemhjernen. Da de vigtigste hjernejernforbindelser har (super)paramagnetiske egenskaber, kan de detekteres via følsomhedsfølsomme magnetisk resonans (MR) teknikker, såsom kvantitativ følsomhedskortlægning (QSM) eller målinger af de effektive eller reversible tværgående relaksationshastigheder, R2* eller R2', henholdsvis. Nylig multimodal billeddannelse rettet mod (normale) udviklingsændringer af det striatale dopaminsystem viste, at R2'-baserede estimater af vævsjernindhold var forbundet med carbon-11 [11C]dihydrotetrabenazin PET af præsynaptisk vesikulær dopamin. Dette tyder på, at følsomhedsfølsom MR-billeddannelse (MRI), som ikke kræver en intravenøst ​​påført radiotracer, kan tjene som en proxy for at opnå information om dopamin, der kan erstatte målinger af HVA i CSF uden at dele de samme forstyrrelser. For nylig har efterforskerne allerede opnået foreløbige indikationer på forstyrret jernhomeostase hos GTS-patienter, hvilket fremgår af reduceret serumferritin og magnetisk modtagelighed i striatum og yderligere subkortikale strukturer.

Mål og hypoteser

I forlængelse af tidligere undersøgelser planlægger efterforskerne at udføre undersøgelser med MRI og MRS hos GTS-patienter sammenlignet med alders- og kønsmatchede raske kontroller inden for del 2 af denne kombinerede undersøgelse. Dette inkluderer (indirekte) information om samspillet mellem forskellige neurotransmittersystemer (Glu og GABA) samt om hjernejerns rolle i GTS.

Især planlægger efterforskerne at bruge (i) jernfølsomme MRI-teknikker, såsom QSM og R2* kortlægning, til at opnå indirekte information om præsynaptisk dopamin tilgængelighed; (ii) [11C]SCH23390 PET-målinger af kortikal D1-receptorbinding/densiteter in vivo hos GTS-patienter; og (iii) 1H MRS med standard single-voxel teknikker og spektrale redigeringsmetoder til opnåelse af neurokemiske profiler og kvantitativ information om Glu, Gln og GABA i striatum og corticale områder.

Neuropsykologiske tests:

På tidspunktet for MR- og/eller PET-undersøgelserne vil der blive udført et etableret, omfattende testbatteri med alle patienter til en detaljeret klinisk vurdering, herunder sværhedsgraden af ​​tics eller tilstedeværelsen af ​​komorbiditeter. Disse tests kan udføres online som et videokonferencespørgeskema og omfatter:

• DSM-IV-symptomliste for opmærksomhedsunderskud hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD), rage attack spørgeskema (RAQ), Pittsburgh søvnkvalitetsindeks (PSQI);
• Kliniske vurderinger: Yale global tic-sværhedsskala (YGTSS-R), Yale-Brown obsessiv-kompulsiv skala (Y-BOCS), klinisk global indtryksskala (CGI).
• Selvevalueringsspørgeskemaer: voksen-tic-spørgeskema (ATQ), Beck-depressionsopgørelse (BDI), Beck-angstopgørelse (BAI), Conners' ADHA-vurderingsskalaer for voksne (CAARS), autismespektrumkvotient (AQ); præmotorisk trang til tics-skala (PUTS), GTS livskvalitetsskala (GTS-QOL).

MR-eksamener inden for del 1 (Samtidig PET og 3T MR):

PET-undersøgelser af D1-receptorbinding/densitet vil blive udført med det 11C-baserede sporstof [11C]SCH23390, som allerede har afsløret abnormiteter i kortikal D1-receptor i andre neuropsykiatriske lidelser. Inden PET-målingen påbegyndes, placeres patienten på scannerens patientbord og bliver bedt om at slappe af i flere minutter, mens en intravenøs slange indsættes i en armvene til injektion af radionuklidet. Efterfølgende administreres [11C]SCH23390 i løbet af 90 sekunder efter etablerede procedurer for det specifikke radionuklid. Den administrerede radioaktivitet varierer omkring 500 MBq, afhængig af den specifikke aktivitet og individets kropsmasse. Efter injektion indsamles dynamiske emissionsdata for ca. 90 min. De erhvervede rammer (4 i løbet af 15 s, 4 i løbet af 1 min, 5 i løbet af 2 min, 5 i løbet af 5 min og 5 i løbet af 10 min) rekonstrueres til en række tredimensionelle (3D) PET-billeder til evaluering af D1-receptoren distributionsvolumenforhold og bindingspotentiale.

Samtidig MR-scanning ved 3 Tesla (3 T) vil blive udført under PET-scanning. Disse erhvervelser er baseret på en protokol, der er blevet etableret i tidligere undersøgelser af GTS-patienter, omfattende følgende erhvervelser:

• Scout-opsamling til automatiseret justering af billed- eller spektroskopivolumener ("auto align").
• Strukturel MR-scanning ("MP2RAGE") til billedregistrering, vævssegmentering, morfometri af kortikale og subkortikale strukturer og til måling af den longitudinelle afslapningstid T1 for at opnå information om myelin og hjernens jernindhold.
• Følsomhedsfølsom optagelse ("multi-ekko FLASH") til målinger af den magnetiske følsomhed (QSM) og R2* for at opnå information om hjernejern og myelin.
• Enkelt-voxel proton MRS af basalganglierne og den forreste cingulate cortex for at måle metaboliske profiler, især for at opnå koncentrationsestimater af lokale Glu og Gln (eller Glx).
• Funktionel MRI-optagelse i hviletilstand for at udtrække information om funktionel tilslutning.

• Diffusionsvægtet MR for at udtrække information om strukturel forbindelse. Den samlede tid for de kombinerede PET/MR-optagelser inklusive forberedelser og patientpositionering vil ikke overstige 100 min. Fra alle forsøgspersoner (GTS-patienter og raske kontroller) vil der blive indsamlet 10 ml veneblod på tidspunktet for undersøgelsen til efterfølgende måling af blodets ferritinniveauer. Disse niveauer vil blive sammenlignet med resultaterne fra modtagelighedsrelaterede målinger af hjernejern.

  10 ml venøst ​​blod vil blive indsamlet fra alle forsøgspersoner (GTS-patienter og raske kontroller) på tidspunktet for undersøgelsen til efterfølgende måling af blodets ferritinniveauer. Disse niveauer vil blive sammenlignet med resultaterne fra modtagelighedsrelaterede målinger af hjernejern.