Investigações da Fisiopatologia da Síndrome de Gilles de la Tourette. Parte 1: PET e ressonância magnética 3T simultâneas

Estado da arte

A Síndrome de Gilles de la Tourette (GTS) é caracterizada pela presença de tiques motores e vocais, que foram definidos como movimentos ou expressões rápidas, habituais e semelhantes a rajadas que tipicamente imitam fragmentos do comportamento normal. Os pacientes frequentemente relatam sensações premonitórias desagradáveis ​​de urgência precedendo os tiques que são aliviadas por sua execução. Embora o espectro terapêutico para GTS tenha se expandido recentemente, as estratégias de tratamento atuais são frequentemente insatisfatórias, provocando assim a necessidade de maior elucidação da fisiopatologia subjacente.

Nos modelos atuais da fisiopatologia da GTS, acredita-se que os sintomas surjam como resultado da ativação inadequada de grupos específicos de neurônios estriatais, que levam a uma desinibição semelhante a uma explosão da produção talamocortical. A maior parte da literatura atual sugere um sistema dopaminérgico desregulado. Isso é apoiado por evidências clínicas de melhoras nos tiques após a administração de antagonistas da dopamina, bloqueadores da síntese ou drogas de depleção, e a exacerbação dos sintomas após a administração de estimulantes dopaminérgicos. A dopamina impulsiona o movimento ativando uma via direta e excitatória dos gânglios da base envolvendo o receptor de dopamina D1 ou uma via indireta e inibitória dos gânglios da base envolvendo o receptor de dopamina D2. Atualmente, a grande maioria dos antipsicóticos utilizados para o tratamento de tiques na GTS tem como alvo o receptor D2, sendo o aripiprazol, a risperidona e a pimozida antagonistas seletivos do receptor D2 e ​​o haloperidol principalmente um antagonista do receptor D2. No entanto, estudos randomizados controlados recentes indicam resultados promissores para o antagonista D1 seletivo do receptor de dopamina, ecopipam.

Trabalho metodologicamente variado revelou que pacientes com GTS exibem alterações na (i) densidade ou ligação do receptor D2, (ii) densidade/ligação do transportador ativo de dopamina (DAT) e (iii) transmissão fásica da dopamina nas regiões estriatais e corticais. Um número muito pequeno de exames post-mortem sugere ainda possíveis anormalidades nas densidades de receptores D1 (e D2 e ​​DAT) em regiões corticais. Embora isso esteja de acordo com a eficiência terapêutica dos antagonistas seletivos do receptor D1, falta uma verificação experimental completa. Em particular, os receptores D1 em pacientes com GTS ainda não foram investigados in vivo, sugerindo a necessidade de pesquisas adicionais.

Ambos os mecanismos pós-sinápticos e pré-sinápticos foram postulados para oferecer explicações das observações acima:

1. Receptores de dopamina pós-sinápticos supersensíveis foram propostos, em particular para explicar os achados de níveis reduzidos de ácido homovanílico (HVA) no líquido cefalorraquidiano (LCR) em GTS, apesar da premissa de um sistema hiperdopaminérgico. A validade dessa visão foi questionada, pois os níveis de HVA podem ser confundidos por medicamentos, e estudos anteriores de tomografia por emissão de pósitrons (PET) em receptores de dopamina (embora provavelmente envolvidos na neurobiologia da GTS) produziram resultados inconsistentes.
2. A hiperinervação da dopamina, ou seja, uma superabundância de terminais estriatais de dopamina foi sugerida para refletir observações de ligação geralmente aumentada ao DAT e ao transportador vesicular de monoamina tipo 2 (VMAT2).
3. A disfunção tônico-fásica assume níveis reduzidos de dopamina tônica, bem como um sistema dopaminérgico fásico hiperresponsivo (dependente de pico). Um tom de dopamina tônico baixo pode ser causado por um DAT hiperativo impedindo o derramamento eficiente para o espaço extra-sináptico e/ou ligação pré-sináptica alterada do autorreceptor D2 da dopamina.

Além dessas considerações específicas para a dopamina, pode-se postular que, se uma anormalidade dopaminérgica estivesse presente, outros sistemas de neurotransmissores também exibiriam perturbações. Em particular, isso é sugerido por (i) a estreita sinergia exibida entre sistemas de neurotransmissores excitatórios, inibitórios e modulatórios no estriado e em todo o cérebro; e (ii) a relação metabólica interdependente exibida entre glutamato (Glu) e ácido γ-aminobutírico (GABA) por meio do intermediário metabólico não neuroativo glutamina (Gln). Além disso, uma modulação aferente irregular dos núcleos dopaminérgicos teria efeitos profundos na liberação dopaminérgica tônica/fásica no corpo estriado e no controle da saída talamocortical subseqüente. Consistentemente, grupos separados demonstraram que pacientes adultos com GTS exibem alterações no sistema GABAérgico em regiões corticais usando espectroscopia de ressonância magnética (MRS) de prótons (1H) in vivo e regiões subcorticais usando PET. Empregando 1H MRS, os pesquisadores recentemente encontraram reduções nas concentrações estriatais de Gln e a soma de Glu mais Gln (Glx) em pacientes com GTS, bem como correlações negativas entre Gln estriatal e gravidade real do tique e entre Glu talâmico e impulsos premonitórios. Embora esses achados não excluam mecanismos alternativos, eles dão suporte à hipótese de uma alteração na dinâmica da sinalização dopaminérgica tônica/fásica, porque perturbações crônicas no fluxo subcortical do ciclo GABA-Glu-Gln poderiam levar a alterações espacialmente focalizadas na excitação excitatória. e taxas de neurotransmissores inibitórios.

Outro aspecto da neurobiologia da dopamina que recentemente ganhou interesse no contexto da neuroimagem é a relação com o ferro cerebral. Além de apoiar a mielinização e a respiração celular, o ferro cerebral é crucial para a síntese de neurotransmissores, em particular a dopamina. É armazenado principalmente como ferritina e co-localiza com vesículas de dopamina tendo a maior concentração nos gânglios da base ricos em dopamina e mesencéfalo. Como os principais compostos de ferro do cérebro têm propriedades (super)paramagnéticas, eles podem ser detectados por meio de técnicas de ressonância magnética (RM) sensíveis à suscetibilidade, como mapeamento quantitativo de suscetibilidade (QSM) ou medições das taxas de relaxamento transversal efetivo ou reversível, R2* ou R2', respectivamente. Imagens multimodais recentes direcionadas a alterações de desenvolvimento (normais) do sistema de dopamina estriatal demonstraram que as estimativas baseadas em R2' do conteúdo de ferro no tecido foram associadas ao PET de carbono-11 [11C]di-hidrotetrabenazina da dopamina vesicular pré-sináptica. Isso sugere que as imagens de RM (MRI) sensíveis à suscetibilidade, que não requerem um radiotraçador aplicado por via intravenosa, podem servir como um substituto para a obtenção de informações sobre dopamina que podem substituir as medições de HVA no LCR sem compartilhar os mesmos fatores de confusão. Mais recentemente, os investigadores já obtiveram indicações preliminares de homeostase de ferro perturbada em pacientes com GTS, conforme evidenciado por ferritina sérica reduzida e suscetibilidade magnética no corpo estriado e outras estruturas subcorticais.

Objetivos e Hipóteses

Na continuação de investigações anteriores, os investigadores planejam realizar exames com MRI e MRS em pacientes com GTS em comparação com controles saudáveis ​​pareados por idade e sexo na Parte 2 deste estudo combinado. Isso inclui informações (indiretas) sobre a interação de diferentes sistemas de neurotransmissores (Glu e GABA), bem como sobre o papel do ferro cerebral na GTS.

Em particular, os pesquisadores planejam usar (i) técnicas de ressonância magnética sensíveis ao ferro, como mapeamento QSM e R2*, para obter informações indiretas sobre a disponibilidade de dopamina pré-sináptica; (ii) medidas de [11C]SCH23390 PET de densidades/ligação do receptor D1 cortical in vivo em pacientes com GTS; e (iii) 1H MRS com técnicas padrão de voxel único e métodos de edição espectral, para obtenção de perfis neuroquímicos e informações quantitativas sobre Glu, Gln e GABA no corpo estriado e áreas corticais.

Testes neuropsicológicos:

No momento dos exames de RM e/ou PET, uma bateria de testes abrangente e estabelecida será realizada com todos os pacientes para uma avaliação clínica detalhada, incluindo a gravidade dos tiques ou a presença de comorbidades. Esses testes podem ser realizados online como um questionário de videoconferência e incluem:

• lista de sintomas do DSM-IV para transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), questionário de ataque de raiva (RAQ), índice de qualidade do sono de Pittsburgh (PSQI);
• Classificações clínicas: Escala de gravidade de tique global de Yale (YGTSS-R), escala obsessivo-compulsiva de Yale-Brown (Y-BOCS), escala de impressão clínica global (CGI).
• Questionários de autoavaliação: questionário de tiques para adultos (ATQ), inventário de depressão de Beck (BDI), inventário de ansiedade de Beck (BAI), escalas de classificação ADHA para adultos de Conners (CAARS), quociente do espectro do autismo (AQ); escala de urgência pré-motora para tiques (PUTS), escala de qualidade de vida GTS (GTS-QOL).

Exames de RM da Parte 1 (PET e RM 3T simultâneos):

As investigações de PET da ligação/densidade do receptor D1 serão realizadas com o traçador baseado em 11C [11C]SCH23390, que já revelou anormalidades no receptor D1 cortical em outros distúrbios neuropsiquiátricos. Antes de iniciar a medição de PET, o sujeito é posicionado na mesa do paciente do scanner e solicitado a relaxar por vários minutos enquanto uma linha intravenosa é inserida em uma veia do braço para injeção do radionuclídeo. Posteriormente, [11C]SCH23390 é administrado durante 90 s seguindo procedimentos estabelecidos para o radionuclídeo específico. A radioatividade administrada varia em torno de 500 MBq, dependendo da atividade específica e da massa corporal do indivíduo. Após a injeção, os dados dinâmicos de emissão são coletados por aprox. 90 min. Os quadros adquiridos (4 durante 15 s, 4 durante 1 min, 5 durante 2 min, 5 durante 5 min e 5 durante 10 min) são reconstruídos em uma série de imagens PET tridimensionais (3D) para avaliações do receptor D1 proporção do volume de distribuição e potencial de ligação.

O escaneamento simultâneo de RM a 3 Tesla (3 T) será realizado durante o escaneamento PET. Essas aquisições são baseadas em um protocolo estabelecido em investigações anteriores de pacientes com GTS que compreende as seguintes aquisições:

• Aquisição de escoteiro para alinhamento automatizado de volumes de imagem ou espectroscopia ("alinhamento automático").
• Varredura de RM estrutural ("MP2RAGE") para registro de imagens, segmentação de tecidos, morfometria de estruturas corticais e subcorticais e para medição do tempo de relaxamento longitudinal T1 para obter informações sobre mielina e teor de ferro cerebral.
• Aquisição sensível à suscetibilidade ("FLASH multi-eco") para medições da suscetibilidade magnética (QSM) e R2* para obter informações sobre ferro cerebral e mielina.
• MRS de próton de voxel único dos gânglios da base e do córtex cingulado anterior para medir perfis metabólicos, em particular para obter estimativas de concentração de Glu e Gln locais (ou Glx).
• Aquisição de ressonância magnética funcional em estado de repouso para extrair informações sobre conectividade funcional.

• MRI ponderada por difusão para extrair informações sobre conectividade estrutural. O tempo total para as aquisições combinadas de PET/RM, incluindo preparações e posicionamento do paciente, não excederá 100 minutos. De todos os sujeitos (pacientes GTS e controles saudáveis) serão coletados 10ml de sangue venoso no momento do exame para posterior dosagem dos níveis de ferritina sanguínea. Esses níveis serão comparados com os resultados de medidas relacionadas à suscetibilidade do ferro cerebral.

  Serão coletados 10ml de sangue venoso de todos os sujeitos (pacientes GTS e controles saudáveis) no momento do exame para posterior dosagem dos níveis de ferritina sanguínea. Esses níveis serão comparados com os resultados de medidas relacionadas à suscetibilidade do ferro cerebral.