A Gilles de la Tourette-szindróma patofiziológiájának vizsgálata. 1. rész: Egyidejű PET és 3T MRI

A legkorszerűbb

A Gilles de la Tourette-szindrómát (GTS) a motoros és vokális tikek jelenléte jellemzi, amelyeket gyors, megszokott, robbanásszerű mozgásokként vagy megnyilatkozásokként határoztak meg, amelyek tipikusan a normális viselkedés töredékeit utánozzák. A betegek gyakran számolnak be kellemetlen, előzetes késztetésről, amely megelőzi a tics-t, amely enyhül a végrehajtásukkal. Bár a GTS terápiás spektruma a közelmúltban bővült, a jelenlegi kezelési stratégiák gyakran nem kielégítőek, ezért szükségessé válik a mögöttes patofiziológia további tisztázása.

A GTS patofiziológiájának jelenlegi modelljeiben a tünetek a striatális neuronok specifikus klasztereinek nem megfelelő aktiválásának eredményeként jelentkeznek, ami a thalamocorticalis kimenet burst-szerű gátlásához vezet. A jelenlegi irodalom nagy része diszregulált dopaminerg rendszerre utal. Ezt alátámasztják a dopamin-antagonisták, szintézisblokkolók vagy kimerítő gyógyszerek beadását követően a tics javulásának klinikai bizonyítékai, valamint a tünetek súlyosbodása dopaminerg stimulánsok beadását követően. A dopamin úgy hajtja a mozgást, hogy aktivál egy közvetlen, nettó serkentő bazális ganglion útvonalat, amelyben a D1 dopamin receptor, vagy egy közvetett, nettó gátló bazális ganglion útvonalat, amely a D2 dopamin receptort érinti. Jelenleg a GTS-ben a tics kezelésére használt antipszichotikumok túlnyomó többsége a D2 receptort célozza meg, az aripiprazol, a riszperidon és a pimozid szelektív D2 receptor antagonisták, a haloperidol pedig főleg a D2 receptor antagonista. A közelmúltban végzett randomizált, kontrollált vizsgálatok azonban további ígéretes eredményeket mutatnak a szelektív dopaminreceptor D1 antagonista ecopipammal kapcsolatban.

Módszertanilag változatos munka feltárta, hogy a GTS-ben szenvedő betegek (i) D2 receptor sűrűségben vagy kötődésben, (ii) Dopamine Active Transporter (DAT) sűrűségben/kötődésében és (iii) fázisos dopamin transzmisszióban mutatkoznak a striatalis és corticalis régiókban. Nagyon kis számú post mortem vizsgálat további lehetséges eltérésekre utal a D1 (és D2 és DAT) receptor denzitásban a kérgi régiókban. Bár ez összhangban lenne a szelektív D1 receptor antagonisták terápiás hatékonyságával, hiányzik az alapos kísérleti ellenőrzés. Különösen a GTS-betegek D1 receptorait még nem vizsgálták in vivo, ami további kutatások szükségességére utal.

Mind a posztszinaptikus, mind a preszinaptikus mechanizmusok magyarázatot adnak a fenti megfigyelésekre:

1. Szuperszenzitív posztszinaptikus dopaminreceptorokat javasoltak, különösen azért, hogy megmagyarázzák a GTS-ben a homovanillinsav (HVA) csökkenő szintjét a cerebrospinális folyadékban (CSF), a hiperdopaminerg rendszer feltételezése ellenére. Ennek a nézetnek az érvényességét megkérdőjelezték, mivel a HVA szintet megzavarhatja a gyógyszeres kezelés, és a dopaminreceptorokon végzett korábbi pozitronemissziós tomográfiai (PET) vizsgálatok (bár valószínűleg részt vesznek a GTS neurobiológiájában) ellentmondó eredményeket hoztak.
2. A dopamin hiperinnervációja, azaz a striatális dopaminterminálisok túlzott mennyisége a DAT-hoz és a 2-es típusú vezikuláris monoamin transzporterhez (VMAT2) való általánosságban fokozott kötődés megfigyelését tükrözi.
3. A tónusos-fázisos diszfunkció csökkent tónusos dopaminszintet, valamint hiperreszponzív (tüske-függő) fázisos dopaminerg rendszert feltételez. Az alacsony tónusú dopamin tónust okozhatja a túl aktív DAT, amely megakadályozza a hatékony kiömlést az extraszinaptikus térbe és/vagy a megváltozott preszinaptikus dopamin D2 autoreceptor kötődést.

Eltekintve az ilyen, a dopaminra jellemző megfontolásoktól, feltételezhető, hogy ha dopaminerg abnormalitás lenne jelen, más neurotranszmitter rendszerek is zavart okoznának. Különösen ezt sugallja (i) a serkentő, gátló és moduláló neurotranszmitter rendszerek közötti szoros szinergia a striatumban és az egész agyban; és (ii) a glutamát (Glu) és a y-amino-vajsav (GABA) között a nem neuroaktív metabolikus intermedier glutamin (Gln) révén kölcsönösen függő metabolikus kapcsolat. Ezen túlmenően, a dopaminerg magok szabálytalan afferens modulációja jelentős hatással lenne a tónusos/fázisos dopaminerg felszabadulásra a striatumban és a későbbi thalamocorticalis kimenet szabályozására. Következetesen külön-külön csoportok kimutatták, hogy a GTS-ben szenvedő felnőtt betegek GABAerg rendszerében elváltozásokat mutatnak a kérgi régiókban in vivo proton (1H) mágneses rezonancia spektroszkópia (MRS) és szubkortikális régiókban PET alkalmazásával. Az 1H MRS alkalmazásával a kutatók a közelmúltban a striatális Gln-koncentráció és a Glu plusz Gln (Glx) összegének csökkenését tapasztalták GTS-betegeknél, valamint negatív korrelációt tapasztaltak a striatális Gln és a tic tényleges súlyossága, valamint a talamikus Glu és a premonitory késztetések között. Bár ezek az eredmények nem zárják ki az alternatív mechanizmusokat, alátámasztják a tónusos/fázisos dopaminerg jelátvitel dinamikájának megváltozására vonatkozó hipotézist, mivel a szubkortikális GABA-Glu-Gln ciklus fluxusának krónikus perturbációi térben fokalizált változásokhoz vezethetnek a serkentőben. és gátló neurotranszmitter arányok.

A dopamin neurobiológia másik aspektusa, amely a közelmúltban felkeltette az érdeklődést a neuroimaging összefüggésében, az agyi vashoz való viszony. A mielinizáció és a sejtlégzés támogatása mellett az agyi vas kulcsfontosságú a neurotranszmitterek, különösen a dopamin szintézisében. Elsősorban ferritinként raktározódik, és a dopaminban gazdag bazális ganglionokban és a középagyban a legnagyobb koncentrációjú dopamin-vezikulákkal együtt lokalizálódik. Mivel a fő agyi vasvegyületek (szuper)paramágneses tulajdonságokkal rendelkeznek, kimutathatók szuszceptibilitás-érzékeny mágneses rezonancia (MR) technikákkal, például kvantitatív szuszceptibilitási térképezéssel (QSM) vagy az effektív vagy reverzibilis transzverzális relaxációs sebesség mérésével, R2* vagy R2'. A közelmúltban a striatális dopaminrendszer (normál) fejlődési változásait célzó multimodális képalkotás kimutatta, hogy a szöveti vastartalom R2'-alapú becslései összefüggést mutatnak a preszinaptikus vezikuláris dopamin szén-11 [11C]dihidrotetrabenazin PET-jével. Ez arra utal, hogy a fogékonyság-érzékeny MR képalkotás (MRI), amelyhez nincs szükség intravénásan alkalmazott radiotracerre, proxyként szolgálhat a dopaminnal kapcsolatos információk megszerzéséhez, amelyek helyettesíthetik a CSF-ben végzett HVA méréseket anélkül, hogy ugyanazokat a zavarokat osztanák. A közelmúltban a kutatók már megkapták a GTS-betegek megzavart vas-homeosztázisának előzetes jeleit, amit a szérum ferritin csökkenése és a mágneses érzékenység bizonyít a striatumban és további szubkortikális struktúrákban.

Célok és hipotézisek

A korábbi vizsgálatok folytatásaként a vizsgálók azt tervezik, hogy MRI-vel és MRS-sel végeznek vizsgálatokat GTS-betegeknél, összehasonlítva az életkorban és nemben megegyező egészséges kontrollokkal a kombinált vizsgálat 2. részében. Ez magában foglalja a (közvetett) információkat a különböző neurotranszmitter rendszerek (Glu és GABA) kölcsönhatásáról, valamint az agyi vas szerepéről a GTS-ben.

A vizsgálók különösen azt tervezik, hogy (i) vasérzékeny MRI-technikákat, például QSM- és R2*-térképezést alkalmaznak a preszinaptikus dopamin elérhetőségére vonatkozó közvetett információk megszerzésére; (ii) [11C]SCH23390 PET mérések a kortikális D1 receptor kötődés/sűrűség in vivo GTS betegekben; és (iii) 1H MRS standard single-voxel technikákkal és spektrális szerkesztési módszerekkel, neurokémiai profilok és kvantitatív információk megszerzésére a Glu-ról, Gln-ről és GABA-ról a striatumban és a kérgi területeken.

Neuropszichológiai tesztek:

Az MR- és/vagy PET-vizsgálatok alkalmával minden pácienssel egy megalapozott, átfogó tesztelemet végeznek a részletes klinikai értékelés érdekében, beleértve a tics súlyosságát vagy a társbetegségek jelenlétét. Ezek a tesztek online, videokonferencia-kérdőívként is elvégezhetők, és a következőket tartalmazzák:

• DSM-IV-tünetlista a figyelemhiányos hiperaktivitási zavarhoz (ADHD), dühroham kérdőív (RAQ), Pittsburgh alvásminőségi index (PSQI);
• Klinikai besorolások: Yale globális tic súlyossági skála (YGTSS-R), Yale-Brown rögeszmés-kényszeres skála (Y-BOCS), klinikai globális benyomási skála (CGI).
• Önértékelő kérdőívek: felnőttkori tic kérdőív (ATQ), Beck depresszió leltár (BDI), Beck szorongás leltár (BAI), Conners felnőtt ADHA minősítési skálái (CAARS), autizmus spektrum hányados (AQ); premotory urge for tics scale (PUTS), GTS életminőség skála (GTS-QOL).

MR-vizsgák az 1. részben (egyidejű PET és 3T MR):

A D1 receptor kötődés/sűrűség PET-vizsgálatát a 11C-alapú nyomjelzővel [11C]SCH23390 végezzük, amely más neuropszichiátriai betegségekben már feltárta a kérgi D1 receptor eltéréseit. A PET-mérés megkezdése előtt az alanyt a szkenner betegasztalára helyezik, és megkérik, hogy pihenjen néhány percig, miközben egy intravénás vezetéket vezetnek be a kar vénájába a radionuklid injekcióhoz. Ezt követően a [11C]SCH23390-et 90 másodpercen keresztül adják be az adott radionuklidra vonatkozóan megállapított eljárások szerint. A beadott radioaktivitás 500 MBq körül változik, az adott aktivitástól és az alany testtömegétől függően. A befecskendezést követően a dinamikus emissziós adatokat kb. 90 perc. A kapott képkockákat (4 15 másodperc alatt, 4 1 perc alatt, 5 2 perc alatt, 5 5 perc alatt és 5 10 perc alatt) háromdimenziós (3D) PET-képsorozattá rekonstruáljuk a D1 receptor értékeléséhez eloszlási térfogatarány és kötési potenciál.

A PET szkennelés során 3 Tesla (3 T) egyidejű MR-vizsgálatot végeznek. Ezek a beszerzések egy olyan protokollon alapulnak, amelyet a GTS-betegek korábbi vizsgálatai során hoztak létre, és amely a következő beszerzéseket tartalmazza:

• Scout gyűjtés a képalkotó vagy spektroszkópiai térfogatok automatikus beállításához ("automatikus igazítás").
• Strukturális MR-vizsgálat ("MP2RAGE") képregisztrációhoz, szövetszegmentációhoz, kérgi és szubkortikális struktúrák morfometriájához, valamint a T1 longitudinális relaxációs idő méréséhez, hogy információt szerezzenek a mielin- és az agy vastartalmáról.
• Érzékenységre érzékeny adatgyűjtés ("multi-echo FLASH") a mágneses szuszceptibilitás (QSM) és az R2* mérésére, hogy információt szerezzen az agy vasáról és mielinről.
• A bazális ganglionok és az elülső cinguláris kéreg egy voxel proton MRS-je ​​a metabolikus profilok mérésére, különösen a helyi Glu és Gln (vagy Glx) koncentrációbecslésének megszerzésére.
• Nyugalmi állapotú funkcionális MRI felvétel a funkcionális kapcsolatra vonatkozó információk kinyeréséhez.

• Diffúziós súlyozott MRI a szerkezeti kapcsolódásról szóló információk kinyerésére. A kombinált PET/MR felvételek teljes ideje, beleértve az előkészületeket és a páciens pozicionálását, nem haladja meg a 100 percet. Minden alanytól (GTS-betegek és egészséges kontrollok) 10 ml vénás vért vesznek a vizsgálat során a vér ferritinszintjének későbbi mérésére. Ezeket a szinteket összehasonlítják az agyi vas érzékenységgel kapcsolatos méréseinek eredményeivel.

  Minden alanytól (GTS-betegek és egészséges kontrollok) 10 ml vénás vért vesznek a vizsgálat idején a vér ferritinszintjének későbbi mérésére. Ezeket a szinteket összehasonlítják az agyi vas érzékenységgel kapcsolatos méréseinek eredményeivel.